1.症例情報 【症例1】男性.55歳。 2011年2月23日，腹痛と皮膚・強膜の黄色染色のため，15日前に当院に入院した． 15日前.心窩部膨満感と痛み.濃い茶色い尿.発熱や悪寒はなく.腹部膨満感や下痢もなく.明らかな原因がないため入院となった。 胃腸薬と食欲抑制剤」を服用したところ.腹痛と膨満感が少し改善したので.近くの病院を受診したところ.「胃腸薬と食欲抑制剤」を服用したところ.腹痛と膨満感が少し改善したので.近くの病院を受診しました。 当院に入院し.診察・治療を受けています。 過去の病歴：糖尿病.高血圧.冠動脈疾患の既往はない。 喫煙やアルコール依存の既往がないこと。 入院時： 体温36.4℃.脈拍75回/分.呼吸数18回/分.血圧118/75mmHg.皮膚と強膜は軽度の黄変。 心臓や肺のサインに目立った陽性はなかった。 腹部は平坦で.消化管パターンや蠕動波は見られず.肝臓や脾臓は肋骨の下に検出されず.腹部全体に大きな圧迫痛はなく.マーフィーサインは陰性.腫瘤は触知せず.移動性濁音は陰性である。 検査所見：白血球・顆粒球比率正常.グルタミナーゼ377 U/L.総ビリルビン50.8 mmol/L.直接ビリルビン23.1 mmol/L.g-glutamyl transpeptidase 405 U/L.Alkaline phosphatase 258 U/L.血液・尿アミラーゼ正常.肝炎ウイルス血清マーカー（-）.グリコーゲン抗原 CA 19-9 63.0 U/L （正常値0 ~ 39.0 g/L） 他の腫瘍マーカーは異常なし。 CT診断：自己免疫性膵炎（AIP）.腹部支配性病変を除外せず.血清免疫学または吸引生検による精査が推奨される。 MRI胆管水腫検査（MRCP）の結果：総胆管下端の閉塞を伴う低レベル胆道閉塞.膵臓肥厚。MRCP診断：CTと合わせてAIPを考慮.鍋腹周囲癌を除外せず。 血清免疫学：免疫グロブリンIgG 19.2 g/L（正常値 6.0 ~ 16.0 g/L）.IgAおよびIgMは正常。 黄疸.IgG上昇.膵臓のびまん性腫脹からAIPと臨床診断され.入院1週間後からホルモン療法（プレドニゾン酢酸塩錠30mg.1/日経口.肝臓保護療法）が開始された。 ホルモン療法4d後，臨床症状は著明に軽快し，総ビリルビン19.4mmol/L，直接ビリルビン8.4mmol/L，IgG 16.0 g/Lはいずれも正常レベルまで低下した。2週間後のCT検査では胆嚢は著しく縮小し肝内胆管と肝外胆管の拡がりは減少したが膵臓は依然肥大し膵体後縁と膵尾部の前縁は2週間前のCT検査と同様であることが判明した． 患者の臨床症状，徴候，検査所見，画像所見，ホルモン療法後の臨床症状の有意な改善から，AIPと診断した。ホルモン経口投与2週間後，酢酸プレドニゾン錠を20mg/dayに減量した． 6ヶ月後.CT検査で肝内・肝外胆管の著しい拡張はなく.膵臓の容量も基本的に正常であったため.投与を中止した。 2年近く経過観察したが.再発もなく.全身状態も良好であった。 [ケース2】女性.49歳。 2012年3月19日.1ヶ月前から心窩部膨満感.1週間前から心窩部痛が増悪し.当院に入院した。 1ヶ月前に上腹部の膨満感と違和感を感じ，食後に悪化した。1週間前に左上腹部の原因不明の痛みと左腰部，左肩への放散痛が発生した。 地元病院で鎮痛剤の内服治療を受け.腹部CTで膵臓が充実して腫れており.占拠性病変と判断された。肝臓に低密度の病変を認め.肝転移の可能性を否定できない。 さらに診断と治療のために当院に入院した。 過去の病歴：糖尿病.高血圧.冠動脈疾患の既往はない。 タバコもアルコールもやらず.過食もしない。 入院時： 体温36.7℃.脈拍78回/分.呼吸17回/分.血圧129/82mmHg.皮膚・強膜に黄変なし。 左上腹部は軽度の疼痛で.反跳痛や筋緊張はなかった。 検査所見：白血球.顆粒球は正常.グレリン377 U/L.総ビリルビン15.7 mmol/L.直接ビリルビン7.5 mmol/L.g-グルタミルトランスペプチダーゼ187 U/L.アルカリホスファターゼ94 U/L.総コレステロール.中性脂肪は正常.血液.尿アミラーゼは正常.肝炎ウイルス血清マーカーは（-）.腫瘍マーカーは（-）.自己抗体15項目の検査は異常なし。 肝臓内外の胆管の拡張はなく.肝臓右葉は直径0.9cmのエコー源性であった。 膵頭部は正常な大きさ.膵体部は2.9cmで拡がり.膵尾部は2.2cm.尾部のエコーは不均一で.腫瘤の明確な像は見られず.主膵管は拡張していませんでした。 CT診断：1.肝臓右葉の嚢胞.2.膵臓の肥厚.非定型膵炎を除外しない。 血清免疫学的検査を実施：免疫グロブリンIgG 17.0 g/L.IgAとIgMは正常であった。 本人と家族の同意を得た上で.ホルモン療法：酢酸プレドニン錠20mgを1日1回経口投与した。 ホルモン療法3d後.患者の全身状態は著しく改善し.腹痛は著しく緩和された。 治療開始1週間後.血清IgGを再測定すると12.6g/L.2週間後のCT検査では膵臓の頸部の肥厚が前回より減少していることが確認されました。 2週間のホルモン内服後，酢酸プレドニン錠を5mg/週から5mg/日に減量して3ヶ月間投与し，3ヶ月後にCTで膵臓の大きさや形状が基本的に正常となったため，投与を中止した． 1年後のフォローアップでは.再発もなく.全身状態も良好であった。 2, 考察 2.1, 病態 自己免疫性膵炎（AIP）は.自己免疫性の炎症によって引き起こされる慢性膵炎の一種で.膵臓のびまん性または局所性の腫大と膵管の不整な狭窄が特徴である。AIPは.1961年にSarlesらによって初めて報告され.1995年に吉田らによって正式に紹介されました。2001年には.AIPは慢性膵炎の別のサブタイプとして紹介されました。 AIPの病因はまだ十分に解明されておらず.今回の2例には胆石症.アルコール依存症.高脂血症.過食.薬剤など一般的な膵炎の原因はなかった。 文献によると.AIPは以下のような要因に関連している可能性があると報告されています。 AIPの研究では.免疫介在性の病態が注目されており.AIP患者の多くは高グロブリン血症と血清IgG4値の上昇.抗核抗体.ヒトII型炭酸脱水酵素抗体（ACA-II）や抗アミラーゼa-2A抗体などの自己抗体の陽性発現.膵管の基底膜への補体C3やIgG沈着を認めることがよく知られている[5 ]. 一方.AIP患者の末梢血と膵臓組織におけるCD4+ T細胞とCD8+ T細胞の割合は増加し.CD45RA+制御性T細胞は有意に減少しており.AIPの発症と進行には細胞性免疫機構と液性免疫機構の両方が関与していることが示唆された。 (2)遺伝的要因 AIPは他の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス.炎症性腸疾患など）と関連して発症することがあるため.遺伝的要因も発症に関与していると推測されます。 (3)感染症要因。 H. pylori 感染は.ACA-II による認識を通じて自己免疫反応とアポトーシスを誘導し.AIP を促進し.慢性膵炎の膵臓障害を加速させることが知られている。 2.2.AIPの分類と命名法 AIPは.組織型と臨床像により2種類に分類され.国際膵臓学会が病理組織学的診断基準を定めています。 その一つは.リンパ形質細胞性硬化性膵炎（LPSP）あるいは顆粒球性上皮障害を伴わない自己免疫性膵炎（GEL）で.膵臓の病理組織学的特徴として以下の4点が挙げられる。 1）特に膵管周辺に形質細胞とリンパ球が密に浸潤している。 (2)特異なストール状繊維化。 (3) リンパ球や形質細胞を伴う小静脈炎で.しばしば患部静脈の閉塞を起こす。 (4) 免疫グロブリンG4（IgG4）陽性の形質細胞が大量に存在する（10/HPF以上）。 臨床的には.このタイプは.血清IgG4値の上昇と.多数のIgG4陽性形質細胞浸潤を伴う硬化性胆管炎.硬化性塩基性炎.後腹膜線維化などの膵外病変を特徴とするIgG4関連全身疾患の膵症状と思われます。 LPSPは.膵管周囲リンパ球形質細胞浸潤やパターン化した線維化など.IDCPと同じ病理組織学的特徴をいくつか有していますが.IDCPとLPSPを区別する特徴の1つは顆粒球性上皮障害：膵臓肺胞 IDCPはIgG4陽性形質細胞の浸潤がないか少ない（10/HPF未満）こと.組織学的にII型AIPと確認された患者の臨床データから.全身性疾患ではなく.血清IgG4上昇や他臓器病変のない.より特殊な膵臓病変であることが示唆された。 しかし.文献に報告されているIDCP患者の約30％は.潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患であることが分かっています。 現在.国際膵臓学会では.LPSPをI型AIP.IDCPをII型AIPに分類しています。 2.3 臨床的特徴 文献を検討すると.AIPには以下の臨床的特徴があります。（1）insidious onset.I型AIP患者は男性が多く.発症年齢は通常50代以上.II型AIP患者は大きな性差はなく.40代程度が発症の目安とされています。 (2) 臨床症状は.腹痛を伴うか伴わない進行性または間欠性の黄疸が主で.腹痛はほとんどが心窩部不快感や軽い痛みで.まれに急性膵炎様の激しい腹痛を伴うエピソードがあります。 当院の症例1では腹痛と軽度の黄疸.症例2では左上腹部痛が主症状で.いずれも急性膵炎様の激しい腹痛の症状はなかった。 Wang Keweiらは1例を報告し.2001年1月から2010年12月までに中国で報告されたAIP107例を文献検索した。AIP108例の臨床症状を分析したところ.74％（80/108）に閉塞性黄疸.46％（50/108）に上腹部不快感または疼痛.約1％（1/108）に無症状であった。 また.AIPの患者さんでは体重減少が見られ.衰弱.吐き気.嘔吐.腹部膨満感などを伴うこともあります。 (3)他の免疫系疾患を合併している場合がある。 文献によると.AIPの20%から50%は他の自己免疫疾患.例えばシェーグレン症候群（口渇・眼関節炎症候群）.原発性硬化性胆管炎（PSC）.硬化性唾液腺炎.潰瘍性大腸炎.全身性エリテマトーデスや糖尿病（主にII型）.間質性肺線維症.自己免疫甲状腺疾患や後腹膜線維症などと関連していると報告されています。 AIPの患者さんの中には.自己免疫疾患を併発している方が少なからずいらっしゃいます。 (3) 臨床検査：g-グロブリンとIgG.特にIgG4の上昇.ビリルビンの上昇と肝酵素の異常.血清アミラーゼの正常または上昇.AIP患者の約半数は血中アミラーゼの上昇を認めるが.正常値の3倍を示すことはまれ.正常または軽度の血中リパーゼ上昇.血糖上昇.血清中の各種自己抗体陽性発現.CA19-9が軽度上昇する例もありうる。 (4) 画像上.膵臓のびまん性または限局性の腫大を示す。 限定的なAIPは通常膵頭部を含み.膵石化.膵管結石.偽嚢胞はまれである。 超音波検査では.低エコーの膵臓の腫大と粗い斑点状のエコーが観察されることが多い。病変膵臓組織の密度は均一であり.AIP病変の密度はCTスキャン.動脈相.静脈相.遅延相で比較的均一であり.不均一な密度を示す膵臓癌とは異なる。2.AIP病変膵臓の遅延増強は.増強CTスキャンの早期相では比較的低く.遅延相では徐々に増強して密度が増加する.これは正常膵臓の増強特性とは異なる。AIPの増強CT 遅延増強の特徴は.増殖した線維性組織が膵臓の微小血管を圧迫し.血管内腔を狭め.血流を遅くするという病変の特徴に起因する。 3. 膵臓の周囲にカプセル状の縁が認められる。 これは.膵臓周囲の脂肪組織を含む線維性変化によるものと思われる。 磁気共鳴胆管膵管造影（MRCP）/逆行性胆管膵管造影（ERCP）では.主膵管のびまん性または分節性狭窄を示し.時に胆道狭窄を認め.そのほとんどが膵管分節に関与していることがあります。 (病理組織学的にI型AIPは主にLPSPを.I型AIPは主にIDCPを呈する(6)ホルモン療法は有効である。 2.4.診断と鑑別診断 AIPの診断基準の原型は.2002年に日本膵臓学会が作成したJPS基準である。 その後.日本の修正基準や韓国のKim基準.米国のHISORT基準（組織.画像.血清.他臓器への浸潤.ホルモン療法への反応）があり.2008年には日韓の研究者が共同でアジアのAIP診断基準を発表している：（1）画像変化：膵臓のびまん性や限局性の腫大.時に腫瘤や低濃度縁を伴う。 膵管のびまん性または限局性の狭窄で.しばしば胆道狭窄を伴う。 (2) 血清学的検査：血清IgGまたはIgG4が上昇し.他の自己抗体が陽性である。 (3) 組織学的検査：膵臓病変部位に線維化を伴うリンパ球浸潤が認められる。 (4) 選択可能な基準：ホルモン療法に有効であること。 2011年に国際膵臓病学会が発表したAIPの国際診断基準では.P（膵実質像）.D（膵管像）.S（血清診断）.OOI（他臓器病変）.H（膵組織像）.R（ホルモン治療反応）によってI型AIPを分類しています。 回答）I型AIPはグレード1と2に分類され.II型AIPはP.D.OOI.Hによりグレード1と2に分類されます。 II型AIPの血清学的マーカーがないため.II型AIPの国際診断基準では.病理組織学的検査の重要性が強調されています。 AIPの臨床症状は.通常.徐々に増加する黄疸や腹部不快感・疼痛で.これらは膵臓癌と類似しています。画像症状は.膵臓のびまん性または限局性の腫大.特に膵頭部の腫大で.外観は膵臓癌と非常に似ています。一部の患者ではCA19-9が高値で認められます。 そのため.臨床的にはAIPは膵臓の頭部がんと誤診されやすいのです。 中国におけるAIPの誤診率は高く.肝胆膵外科における誤診率は96％と高いという報告もあれば.本疾患の誤診による外科手術は91％とする文献もある。 両者の鑑別には.臨床症状（膵外臓器病変を含む）を考慮し.画像所見.特に膵臓のCT所見を注意深く解析する必要があります。 腹腔動脈.門脈.上腸間膜静脈への浸潤がよくみられます。 前述のAIPのCT的特徴に加え.AIPが浸潤した膵臓の部位では膵臓癌と比較して強化CTの静脈相のCT値が有意に高いこと.浸潤した膵臓の遠位膵管の拡張がないか軽度であること.膵臓周囲の血管への浸潤が稀であることは.膵（頭）癌とAIPの鑑別診断に重要な情報となり得ます。 さらに.血清学的なグロブリン.IgGまたはIgG4レベル.自己抗体.腫瘍マーカーにも注意する必要があります。 これまでの研究で.AIPの診断における血清IgG>1777mg/Lの感度と特異度はそれぞれ57.1%と93.7%.IgG4>1410mg/Lの感度と特異度は73.3%と95.1%.IgG4>2800mg/Lの感度と特異度はそれぞれ53%と99%であることが示されています。 文献的には.血清IgG4とCA19-9の組み合わせで.AIPと膵臓癌の鑑別診断が可能であるとされています。 当グループでは.病院の画像診断で膵臓占拠性病変と診断された症例が2例ありました。 当院のCT検査例1はサラミ様変化を伴う膵臓のびまん性腫大.例2は膵臓頸部の限局性腫大で.強調画像で均質な強調を示し.膵臓癌の画像特徴とは一致しないものであった。 IgGの上昇を検査した結果.AIPの可能性が検討され.最終的には有効なホルモン療法により診断が確定しました。 外来で2名の患者を膵臓の職業病と誤診した理由を分析すると.AIP（特に限局型AIP）は外観が膵臓の職業病に似ており.画像診断で誤診されやすいことが主因であることがわかった。 この2名の患者さんの治療を通して.AIPの診断は主に画像所見.臨床検査.ホルモン療法の効果などを総合的に分析して行われることを学びました。 AIPの正しい診断のためには.その臨床的特徴を理解し.AIPの臨床症状.徴候.画像的特徴.特にCT的特徴を熟知し.非定型膵臓占有病変の診断・管理時にAIPの可能性に注意することが重要である。 また.AIPは.ホルモン療法の機会を逃さないために.一般的な慢性膵炎との鑑別が必要です。 一般的な慢性膵炎の患者さんの多くは.アルコール依存症や胆道疾患の既往があります。 画像診断では.膵実質の萎縮.主膵管の不規則な拡張.しばしば膵管内結石.ムチンプラグ.膵実質の石灰化.膵周辺部の偽嚢胞形成が一般的です。 2.5. 治療 グルココルチコイドは.AIP の治療に臨床的に有効であり.臨床症状の緩和.検査所見や膵臓の画像所見の改善.膵臓や膵臓外の関係臓器の状態の改善などをもたらします。 ホルモン剤の投与量や投与期間は様々ですが.通常1日30〜40mgから開始し.2〜4週間投与した後.1〜2週間毎に5mgずつ減量し.全治療期間は通常6ヶ月です。 神沢らは.AIPの改善度合いとホルモン剤の開始用量との間に長期間の有意な関係を認めなかったため.開始用量を30mg/dとすることを推奨した。 AIPに対するホルモン療法の期間は.通常.膵臓の画像パターンが正常に戻った後.長期にわたって推奨されます。 AIPに対するホルモン療法後の再発率は6〜26％です。 AIPが再発した患者さんには.再度大量のホルモン治療を行いますが.約6％の患者さんには少量（2.5〜5.0mg/日）の維持療法が必要で.ごく一部の患者さんはホルモン治療をしなくても自然治癒が可能です。 また.ウルソデオキシコール酸は.一部の症例においてAIPの治療効果があることが報告されていますが.さらなる研究のフォローアップが必要です。 症例1では，プレドニン酢酸塩錠30mgを1日1回経口投与し，4日後に黄疸が消失しIgGが正常値まで低下，2週間後に肝内・肝外胆管の拡張が減少し膵臓組織の炎症が軽減，1ヶ月後に膵臓腫大が沈静化した． 症例2では，臨床症状が比較的軽く，膵臓のびまん性腫大がなかったため，症例1よりもホルモン投与量を少なくした。 ホルモン投与3日後，症状は著明に軽快し，血清IgGは1週間後に正常に戻り，2週間後には膵頸部の肥厚は前回より軽減していた。 2例とも.CT検査で膵臓の大きさが基本的に元に戻っていることが確認されたため.中止となりました。 今回の2例の治療では.AIPのホルモン療法は投与量の個別化が可能であり.治療過程では症状緩和のために患者の様子をよく観察し.血液生化学や血清免疫指標.膵臓の画像診断を厳格に定期的に再確認する必要があると考えています。 ホルモン療法を行うと黄疸はすぐに治まったので.AIPの診断が明確であれば.黄疸が減らない可能性があることを示しています。 ホルモン療法を行う場合.複合型糖尿病の患者さんは血糖値を正常範囲にコントロールする必要があります。 臨床症状が持続し.ホルモン療法が無効な場合や悪性腫瘍が疑われる場合は.外科的治療を行う必要があります。