腫瘍の分子標的治療の問題点と対策 近年.腫瘍の分子標的治療薬の研究と臨床応用は.腫瘍治療のレベルを新たな高みへと押し上げた。 とはいえ.腫瘍の分子標的治療にはまだ解決すべき問題が多く残されている。 免疫機能への影響 1.1 リツキシマブ（リツキサン） リツキシマブはB細胞を死滅させ.形質細胞の産生を低下させるため.患者に低免疫グロブリン血症や免疫機能低下による肺感染症.その他の毒性の副作用を発症させる可能性がある。 1.2 イマチニブ 研究により.イマチニブはin vitroでT細胞の増殖と活性化を阻害し.T細胞とDCの表面活性マーカーの発現を低下させ.DCの分化と成熟を阻害し.サイトカイン分泌を低下させ.T細胞の免疫反応を阻害することが判明している。 1.3 ダサチニブ 研究によると.ダサチニブはT細胞の増殖.活性化.サイトカイン分泌を阻害し.身体の免疫機能に明らかな抑制効果をもたらす。 1.4 スニチニブ スニチニブは.G0/G1期の細胞周期を阻害し.サイトカイン分泌を抑制し.細胞表面活性マーカーの発現をダウンレギュレートし.Zap-70タンパク質のシグナルペプチドをブロックすることにより.T細胞の増殖を阻害する。 免疫機能への影響を抑えつつ分子標的治療の有効性を確保するため.当センターでは現在.CIK/IL-2併用分子標的薬物療法の研究を行っている。 また.アデノ随伴ウイルスをベクターとして.E6.E7.GM-CSFなどのヒトパピローマウイルスの遺伝子を子宮頸がん治療のためにDCに導入し.予備的な結果から安全で有効であることが示されている。 一方.BA/46遺伝子や変異型Her-2/Neu遺伝子をDCに導入した乳がん治療用DCは.特異抗原に対するCTL産生を誘導できる実験結果が得られており.さらなる臨床試験が進行中である。 2.有効性予測の問題点 EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者はゲフィチニブ治療に感受性が高く.変異タイプによってゲフィチニブ治療に対する反応性が異なることが研究で確認されている。 さらに.大腸癌患者ではK-ras変異がセツキシマブに対する一次耐性を引き起こすことが示されている。 しかし.他の腫瘍では.同様の研究は予備段階に過ぎず.本当の意味で分子マーカーに導かれた個別化治療を実現するためには.まだ多くの課題が残されている。 3.薬剤耐性 EGFRエクソン20のT790M変異は.他の変異と組み合わさってゲフィチニブ耐性の原因の一つであり.T790M変異はゲフィチニブ耐性のマーカーである。 さらに.腫瘍細胞は他の受容体バイパスを通してEGFR下流シグナル伝達経路を活性化し.EGFR阻害剤耐性を引き起こす可能性がある。 PTENの機能不全はPI3K-ACTシグナル伝達経路の持続的な活性化につながり.これはハーセプチンやセツキシマブ耐性に関連する可能性がある。 薬剤耐性の問題に対処するため.当センターでは上咽頭癌におけるセツキシマブ耐性のメカニズムを細胞レベルで調べる研究を行った。 予備的な結果では.H-ras遺伝子の増幅と過剰発現が.上咽頭癌におけるセツキシマブ耐性をもたらす主なメカニズムのひとつであり.その上昇の理由は.過剰に活性化されたIGF-1Rシグナル伝達経路に関係していることが示された。 関連論文はbiomedicine&pharmacotherapyに掲載された。 結論として.腫瘍治療の個別化を達成するために.分子標的治療に関連する問題はさらなる詳細な研究に値する。