現代医学における中枢神経系腫瘍の理解と診断の進歩は.決して基礎研究の推進力なしにはあり得ませんでした。 20年以上にわたる研究の蓄積により.悪性脳腫瘍の分子生物学および分子遺伝学.シグナル伝達経路.細胞起源.悪性進行.生物学的特性に関する理解は絶えず進んでいる。この30年間で.WHO中枢神経系腫瘍分類は.4回の連続更新を行い.それぞれの腫瘍種.亜型およびそれらの異なる組織的症状の病理的特徴に関する正確な注釈.および追加記述として 各腫瘍の疫学.臨床症状.画像診断.転帰.予測因子などが正確に記述され.CT.MRI（さらにPET-CT.SPECT.脳磁図）に代表される画像診断技術の発明と応用が.過去40年間の脳腫瘍診断・治療の急速な発展に寄与してきました。 脳腫瘍のさまざまな研究分野は.常に交錯し.収斂している。 分子神経病理学は脳腫瘍の発生と発達の遺伝子プロファイルを概説し.脳腫瘍の画像診断は腫瘍の種類の特定から腫瘍のサブタイプの診断と腫瘍の生物学の特徴を明らかにする試みへと進歩し.機能画像技術は腫瘍と白質伝導路の関係.皮質機能領域の位置.腫瘍の分子および代謝情報を可視化してきた。 中枢神経系腫瘍の臨床現場から問題を抽出し.研究のための基礎科学的な問題に凝縮し.脳腫瘍の診断.治療.予防に応用する。 このような基礎研究と臨床の双方向のサイクルが.基礎研究と臨床応用のギャップを埋め.研究室とベッドサイドを結ぶファーストトラック（B2B）を作り出している。 2003年.NIHのElias A. Zerhouniは「NIH Roadmap」をScience誌に発表し.トランスレーショナル・メディスンまたはトランスレーショナル・リサーチという概念を導入し.トランスレーショナル・メディスンを世界の医学研究の新しい出発点および焦点としました [1]. 中枢神経系腫瘍におけるトランスレーショナル・メディシンは.概念にとどまらず.脳腫瘍の遺伝的特徴や分子タイピング.分子標的薬の開発.個別化医療などに反映され.臨床の現場でも実践されるようになりました。 中枢神経系腫瘍の診断.治療.予後は.100年以上にわたって腫瘍の病理組織学的特徴に基づいて行われてきた[2]。 しかし.臨床現場からは.同じ組織形態学的特徴を持つ腫瘍でも.臨床結果が大きく異なることがあることが教えられている。 光学顕微鏡を基礎に.病理診断技術が開発され.電子顕微鏡.分子生物学.免疫組織化学染色.定量的RT-PCRが導入され.従来の病理学的分類を改良.あるいはそれに代わって.グリオーマの発生における細胞.遺伝子.分子の変化を反映したより正確な分類体系を形成している。 中枢神経系腫瘍の分子サブタイプ.および特定の補助治療手段に対する独自の反応性は.患者ケアの個別化のための前提条件である。 中枢神経系腫瘍の研究におけるマイクロアレイ技術の使用は.過去10年間におけるトランスレーショナル・メディシンの分野における革新であった。 DNAマイクロアレイ技術に基づく遺伝子発現プロファイリングは.原発性脳腫瘍.特にびまん性グリオーマの形態学的分類を完全に置き換えることはできないが.組織学的にグリオーマと診断された腫瘍において.組織学的不均一性だけでなく腫瘍組織内の遺伝子発現の不均一性があることを明らかにしている [3]. 2000年以降.WHOの中枢神経系腫瘍の分類では.膠芽腫は原発性膠芽腫と続発性膠芽腫に分類されている。 原発性膠芽腫はより一般的で.発症年齢が50歳以上.病歴が数週間から数ヶ月しかなく.一般的にEGFRの増幅やリガンド活性化を必要としない切断型変異が存在し.P53遺伝子に変異がない。二次性膠芽腫は発症年齢が若く.低悪性度腫瘍からの進行の証拠が見られるケースもあり.分子レベルでの顕著な変化はP53遺伝子に変異が存在しEGFRなしである を増幅させる。 近年.神経膠腫の分子型分類の研究が続けられており.例えば.分子シグネチャーに基づく膠芽腫のproneural.profiferative.mesenchymalへの分類がある。 proneural腫瘍では.染色体の増減は明らかではなく.PTEN遺伝子はそのままで.EGFRは増幅されていないが.ノッチ経路が活性化されている。 増殖型および間葉型では.7番染色体または10番染色体の欠損.EGFRは正常または増幅しているがPTENは変異している。 2つのタイプの主な違いは.間葉型では血管増殖型の表現型が存在することである。 2つのタイプの主な違いは.間葉系サブタイプにおける血管増殖性表現型の存在である。 すべての原神経原性膠芽腫は.増殖性および間葉系よりも攻撃性が低いため.このタイピング方法が予後を決定する。 腫瘍ゲノムアトラスプロジェクトの目的は.大規模なゲノム配列決定によるゲノム解析技術を応用して.腫瘍ゲノム変異をマッピングし.系統的な解析により発がん性遺伝子および腫瘍抑制遺伝子のすべての小さな変異を見つけることで.腫瘍細胞の発生と発達のメカニズムを理解し.最終的には腫瘍の診断と治療におけるブレークスルーを達成し.新しい腫瘍予防策を開発することにある [4]. 全ゲノム増幅に基づく遺伝子配列解析に基づき.206例の膠芽腫で遺伝子発現とメチル化が解析され.91検体でERBB2.NF1.TP53遺伝子の変異など.遺伝子配列に変異が認められた。 膠芽腫ではPIK3R1（PI3K調節サブユニットタンパク質）遺伝子の変異の頻度が高く.PTEN（PI3Kの主要な負の調節因子）の不活性化と相まって.PI3K経路が膠芽腫の発症と密接に関連していることを示すことがわかった。 また.散発性神経膠腫では.NF1遺伝子の変異が頻繁に見られることも注目される。 神経膠腫におけるIDH1変異は.おそらく神経膠腫のゲノム景観において最も重要な所見である [5] 。 興味深いことに.IDH1変異の半数以上は.IDH2が類似しているR172に影響を与える。 IDH1変異は.コード化されたIDH酵素の活性を変化させ.細胞の恒常性を乱す。 IDH変異は.星細胞腫や乏突起膠細胞腫に多く見られ.星細胞や乏突起膠細胞から生じる腫瘍だけでなく.星細胞や乏突起膠細胞系列の前駆細胞から生じる腫瘍でもIDH変異が生じる。 成人グリオーマでは.IDH1変異は一般に若年発症の患者に存在し.そのような患者は予後が良好であるとされています。 IDH1変異は悪性グリオーマの進行における初期イベントであるが.WHOグレードIである毛様細胞性星細胞腫にはこの変異はない。 毛球性星細胞腫は.7q34染色体のタンデム重複を示すことが多く.KIAA1549とBRAFの融合が起こるが.この変化はIDH1変異を有する腫瘍には起こらない。 トランスレーショナル・メディシンの研究成果は.新薬開発のエンジンとなっており.標的療法はその例で.チロシンキナーゼ阻害剤.血管新生阻害剤.インテグリン阻害剤などの様々な標的低分子薬やモノクローナル抗体の開発によって.前臨床概念から臨床試験治療へと移行している[6]。 すべての悪性神経膠腫を標的とした治療戦略の中で.ベバシズマブ（Bevac）は.悪性神経膠腫の臨床治療のための第III相試験を通過した画期的な薬剤である。 ベバシズマブは.93％のヒト構造ドメインと7％のマウス結合領域からなるヒト化抗VEGF抗体（IgG1）で.VEGFとその細胞膜受容体の結合を競合的に阻害する。 ベバシズマブとトポイソメラーゼ-1阻害剤であるイリノテカンの併用は.悪性グリオーマの重要な救済療法として使用されています。 インテグリンの主要な阻害剤であるCilengitideは.インテグリンのαvβ3およびαvβ5受容体に競合的に拮抗する。 第I相臨床試験において.悪性神経膠腫の患者さん51名を対象に.様々な用量のcilengitide単独投与により.10％の患者さんで画像診断のパフォーマンスが向上し.31％の患者さんで安定した忍容性が認められました。 また.腫瘍性膠芽腫患者を対象としたcilengitide.テモゾロミド.放射線療法の併用療法の予備的な結果では.6カ月後の無増悪生存期間と全生存期間が改善しました。 VEGF-Trapは.VEGFR-1およびVEGFR-2の細胞外ドメイン融合タンパク質をIgGのFcフラグメントに結合させる可溶性受容体である。 VEGF-Trapは.循環するVEGFを騙して結合させることができ.VEGFが細胞膜受容体に結合するのを防ぐことを目的としています。 VEGF-TRAPをテモゾロミドおよび放射線療法と併用する多施設共同研究が進行中です。 北米脳腫瘍連合は.テモゾロミド治療に失敗した再発悪性神経膠腫患者を対象としたVEGF-TRAP単独の第2相単群臨床試験を計画している。 スニチニブ（VEGFRとPDGFRのマルチチロシンキナーゼ標的阻害剤）は.当初.悪性神経膠腫で良好な前臨床結果を示し.ドイツとオーストリアの8つの医療センターでさらなる検証を進めているところである。 悪性神経膠腫の標的治療研究では.VEGFRの低分子選択的阻害剤の臨床試験結果は.VEGFを阻害の標的とする治療戦略よりも効果が低いようであることが分かっています。 イマチニブ（imatinid）は.再発神経膠腫を対象とした第Ⅱ相臨床試験で効果を示さず.第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験でヒドロキシ尿素との併用でも効果がないことが判明している。 バタラニブ（VEGFR1-3阻害剤）単独.テモゾロミドまたはロムスチンとの併用療法の結果は.画像結果および無増悪生存期間に有意な改善が見られないため.説得力がない。 バタラニブをテモゾロミドおよび放射線療法と併用する臨床試験が進行中である。 セディラニブ（VEGFR-2/PDGFRβ.c-kitチロシンキナーゼ阻害剤）およびバンデタニブ（VEGFR-2.EGFR.RETチロシンキナーゼ阻害剤）の臨床試験でも.患者の無増悪生存期間や全生存期間を大幅に延長することができませんでした。 悪性神経膠腫患者の遺伝子プロファイルと分子マーカーに導かれる個別化標的療法は.悪性神経膠腫の治療における新しいテーマとなり.個別に設計された標的療法レジメンは.単一標的阻害からマルチ標的療法へと発展していくだろう。 悪性神経膠腫の個別化医療は困難な道のりであろう。 これまでの経験的な化学療法や放射線療法のアプローチでは.悪性神経膠腫の患者さんにとって最適な治療時期が遅れ.患者さんに経済的な損失を与える可能性があります。 個別化化学療法および放射線療法レジメンの核心は.治療に対する患者の感受性を予測することである [7] 。 化学療法レジメンの個別化は.悪性神経膠腫の薬理学的治療の必然的な方向性である。 すべての悪性神経膠腫患者自身の腫瘍の遺伝子プロファイルを調べ.補助療法の効果との対応関係を見出すことができるようになるまでは.臨床治療の指針として使用できる分子マーカーが存在する。 治療に関連する分子マーカーとしては.まず染色体1pと19qのヘテロ接合性欠失があげられる。 O6-メチルグアニン-DNAメチル化酵素（MGMT）は.悪性グリオーマにおいて治療に関連するもう一つの分子マーカーである。 MGMTのプロモーターメチル化およびDNAミスマッチ修復の欠陥は.脳腫瘍におけるハイパーミューテーションの表現型である。 膠芽腫細胞のゲノムにMGMTプロモーターが非メチル化状態で.あるいはMGMT活性が高い状態で見つかった場合.その腫瘍がテモゾロミドなどのアルキル化剤に耐性があることが予測される[8]。 中枢神経系腫瘍のトランスレーショナル・メディシンは.上昇志向の連続するサイクルの中で.終わりのない研究プロセスである。 基礎研究と臨床の双方向かつオープンな連携により.研究室の研究成果を迅速かつ効果的に臨床に応用することができ.また.臨床で明らかになった問題を研究室にタイムリーにフィードバックすることで.より深い研究が開始される。 脳腫瘍幹細胞は.脳腫瘍開始細胞や幹細胞様脳腫瘍細胞とも呼ばれ.脳腫瘍由来の細胞に関して.過去10年間で最も重要な発見となっている [5] 。 これらの細胞は.神経幹細胞と同様に.成長因子が豊富な細胞培養液中で細胞球を形成し.自己再生能力を示す。分化培地中では.アストロサイト.オリゴデンドロサイト.ニューロンへの分化マーカーを発現する。 脳腫瘍幹細胞は.CD133だけでなく.Sox2.Nanog.Oct4といった神経幹細胞の自己再生に重要な役割を果たすタンパク質を発現しており.マウスに脳腫瘍幹細胞を接種した場合.ヒト神経膠腫細胞株を接種した場合に比べて移植腫瘍が初代膠芽腫に類似することが分かっています。 脳腫瘍幹細胞は.増殖性.浸潤性.移動能力が高く.放射線治療や化学療法に対する抵抗性が高いことから.脳腫瘍幹細胞の理解を深めることは.悪性脳腫瘍の治療において非常に重要である。 脳腫瘍幹細胞は.基礎研究と臨床の相互作用のための重要な橋渡し役であり続けるだろう。 また.悪性グリオーマの標的血管新生療法において.基礎研究によって深く探求されるべきいくつかの新しい現象が確認されている。 例えば.ベバシズマブや他の内皮増殖因子阻害剤を使用した場合.異常な血管漏出の減少によるMRIT1造影の減少が見られ.擬似的な治療効果を示すため.効果の判定や治療レジメンの調整が困難になる。ベバシズマブを投与した悪性グリオーマは腫瘍細胞の浸潤・移動能力の増加を示し.最終的には治療の失敗に至る。 標的治療薬の臨床研究と基礎研究の相互作用は.標的治療レジメンの合理化と改良をさらに促進するでしょう。 基礎研究で鍛えられた脳神経外科医や神経腫瘍医は.基礎研究の進歩に敏感であると同時に.基礎研究に対する緊急の臨床的解決策を提供できる人材が増加しており.臨床トランスレーショナルメディシンの重要な人材層となっています。 中枢神経系腫瘍の治療に携わる医療従事者は.腫瘍標本バンクやデータベースの構築に注意を払い.臨床試験会場のネットワークやトランスレーショナルメディスンを適用するためのプラットフォームを構築し.基礎研究の成果を介入疾患のスクリーニングや前臨床.患者の早期診断に率先して適用し.脳腫瘍患者が盛んな基礎研究から真の恩恵を受けるようにすべきである。 脳腫瘍のトランスレーショナル・メディシンは.遠くない将来.概念だけでなく.実践されるようになるでしょう。