慢性閉塞性肺疾患（COPD）は.気道炎症の持続により不完全可逆的な気流制限と肺構造の破壊が起こる慢性炎症性気道疾患であり.気道炎症の制御がCOPD治療の鍵となる。慢性気道炎症性疾患の治療に用いられる薬剤の中で.グルココルチコイド（GC）は最も強力な抗炎症作用を持つ薬剤として知られており.気管支喘息（喘息）の治療におけるその価値と地位は確立されています。しかし.COPDの治療においては.進行する気道炎症の抑制や気道炎症による肺機能低下の回復にホルモン剤が有効でない.いわゆるホルモン療法不感症の現象が多くの研究により示されています。したがって.COPDのホルモン療法不感症のメカニズムを理解し.COPDの気道炎症を効果的に制御する方策を探ることが.本疾患の予防と治療につながると考えられます。
I. COPD治療におけるグルココルチコイドの位置づけ
慢性炎症は.COPDの病勢進行や肺機能低下の主な原因です。しかし.残念ながら肺機能の低下を効果的に回復させる抗炎症療法は存在しません。喘息における気道炎症のコントロールには吸入および経口ホルモン剤が有効ですが.COPDにおける気道炎症の治療にはそれほど有効ではないため.安定したCOPDの治療におけるホルモン剤の役割は限定的です。さらに以前の研究では.定期的に吸入ホルモンを投与しても.長期的には肺機能の低下が止まらないことが示唆されています。しかし.最近の研究では.肺機能FEV1が60％未満のCOPD患者に対して.吸入ホルモンを定期的に使用することで.肺機能の低下速度を遅らせ.急性増悪の回数を減らし.重症度を下げ.喘鳴症状を改善し.COPD患者のQOLを向上させることができることが明らかにされています。特に.COPDの重症.超重症.急性増悪を繰り返す患者さんでは.その効果は明らかです。もちろん.吸入ホルモン療法は患者さんの肺炎の発生率を高め.総死亡率を下げるわけではありません。
先行研究では.短期間の経口ホルモン剤に対する反応が.FEV1に対するホルモン剤の長期的な有効性を予測することが示唆されている。そのため.旧Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）ガイドラインでは.患者が長期の吸入または経口ホルモン療法の恩恵を受けるかどうかを評価するために.短期の経口（2週間）ホルモン療法が推奨されました。しかし.最近の研究では.COPD患者において短期の経口ホルモンは長期の吸入ホルモンの有効性を正確に予測できないことが示されています。したがって.更新されたGOLDガイドラインでは.吸入気管支拡張剤によく反応しない中等症.重症.超重症のCOPD患者に対する経口ホルモンの治療試験は推奨していない。
COPDの急性増悪の治療において.治療の成功率の向上.追加治療の必要性の減少.入院期間の短縮という点で.経口ホルモン剤は患者にとって有益である。しかし.安定期のCOPD治療における経口ホルモンの有用性については.肺機能の有意な改善が認められないことや.長期間の経口ホルモン投与による副作用があることは言うまでもありません。急性増悪期には吸入ホルモン療法と経口ホルモン療法のどちらかが有効であり.前者は急性増悪を予防でき.後者は急性増悪を回復させることができる。
第二に.COPDに対するグルココルチコイド療法の不感受性の機序である。
COPDの気道炎症は.喘息と比較してホルモン療法に鈍感であることは.吸入ホルモンがCOPD患者の肺機能低下に影響を与えず.炎症細胞の数や炎症性メディエーターの放出に非常に限定的な影響を与えることから明らかである。また.COPD患者の肺胞洗浄液中の肺胞マクロファージからの炎症性メディエーターの放出をホルモンが抑制しないことがin vitroで証明されている。COPDにおけるホルモン療法不感症の機序はまだ明らかではないが.現在得られている知見のうち主なものは次の通りである。
(i) 分子機構。
GCは.細胞質でGC受容体（GR）と結合して複合体を形成し.これが活性化されて核に入ることで作用する。核内では.DNA に結合して抗炎症遺伝子を発現させるか.あるいは核因子 кB（NF-кB） や活性化因子タンパク質-1（AP-1）の活性を阻害することで間接的に作用し.様々なシグナル伝達経路に 影響を与える。後者にはコ・ブロッカーの関与が必要であり.GRの発現低下.GCとGRの結合低下.炎症経路の活性亢進.コ・ブロッカーの活性欠如などの要因がホルモンに対する不感受性をもたらし.これらの要因は酸化ストレスなどの影響を受け.COPDにおけるホルモン療法に対する臨床的不感受性につながる。
COPDにおける浸潤性炎症細胞の大部分はホルモンに反応しますが.好中球は例外的です。好中球は安定期のCOPDに存在するだけでなく.急性増悪期の主な浸潤性炎症細胞でもあります。好中球に対するホルモンの炎症作用が低下する正確なメカニズムは不明であり.GRのサブタイプであるGRβの発現（高値か低値か）との関係も議論の余地がある。また.COPD急性増悪時のホルモン不応性は.安定期に既に存在するホルモン不応性の延長線上にあるのか.急性増悪時に急増する好中球を介した不応性が存在するのか不明である。
COPDにおけるGRβの発現量を測定したところ.GRαの発現量が減少しているにもかかわらず.GRβの発現量に大きな変化は見られなかった。したがって.COPD患者の炎症細胞ではGRβ/GRαの比率が高いため.ホルモンに対して不感症になるほどGRαの機能が低下している可能性が考えられる。しかし.GRαとGRβの正確な発現比率を明らかにする研究はほとんどありませんね。重要なことは.たとえGRβの割合が増加していることが測定されたとしても.その機能的な影響を明らかにすることは難しく.ホルモン不感症の発症におけるGRβの役割を明らかにすることは困難であるということである。いくつかのin vitroの研究では.酸化ストレスはGRαの転座を障害することができたが.COPDのホルモン反応におけるGRα転座の障害の役割を示す証拠は.in vivoでは今のところ欠けている。
(ii) 遺伝的機序。
喘息では.相対的なホルモン不感症の発生機序に遺伝的要因の役割があるため.多くの研究で遺伝子変異がホルモン不感症の発生機序と関連づけられている。COPDでは.遺伝子変異とホルモン不応症の発生機序との直接的な関係は明らかではありません。しかし.遺伝的感受性がCOPDの病態に重要な役割を果たしている可能性を示す証拠がある。COPD患者および喫煙者の肺の抗酸化力を調べたところ.COPDを発症した患者は抗酸化防御能力が低いことが示唆され.これは喫煙者のごく一部（約20％）にCOPDが発症することを部分的に説明しているが.すべての喫煙者に発症しているわけではないようである。興味深いのは.細胞外スーパーオキシドジスムターゼ3（SOD3.抗酸化物質）の213位のグリシン変異体（一般集団での発生率は約2％）で.血漿中のSOD3濃度が最大10倍まで上昇し.喫煙者のCOPD予防と関連していることである。
(iii).酸化ストレス.ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）活性の低下。
外来因子（例：公害.喫煙）と内因性因子（例：マクロファージや好中球などの炎症反応細胞の呼吸バースト）の両方が.COPD患者の酸化的負荷を増加させる可能性があります。酸化ストレスは.GCの核内移行を妨げ.GC-GR複合体のDNAへの結合を阻害することにより.その炎症拮抗作用を制限する.すなわちGC抵抗性となり.結合部位の競合やHDAC活性の増強などの機構により炎症性シグナル伝達過程を阻害することが可能である。しかし.酸化ストレスの持続は.GC-GR複合体の核内移行を低下させ.GCの抗炎症応答効果を阻害するだけでなく.より重要なことは.肺組織におけるHDAC酵素の活性を著しく低下させ.ヒストンのアセチル化／脱アセチル化のバランスが乱れ.ヒストン分子が脱アセチル化され.炎症タンパク質遺伝子の転写や炎症タンパク質合成が促進されたことであった。炎症メディエーターの増加や炎症反応の自己強化・増幅は.最終的にCOPD気道炎症の長期持続と進行性増悪につながる。
酸化ストレスはHDAC-2の発現を低下させ.その活性を低下させる。HDAC-2の発現と活性の低下は.過リン酸化.ニトロ化.カルボニル化などの酸化剤を介した共有結合の変化と有意に関連している。共有結合の変化は.タンパク質の活性を損ない.プロテアソーム分解を促進させる。
酸化剤が介在するHDAC-2活性の低下と.その結果生じるヒストンアセチル化状態の不均衡は.疾患に対する炎症反応の亢進につながる可能性がある。COPD患者の末梢肺では.HDAC-2の発現と活性が低下しており.病気の重症度と相関している。さらに.HDAC-2活性は炎症反応促進遺伝子GRαの転写機能の根底にあるため.その活性と発現の低下はホルモン機能を損ない.結果としてホルモンに対する反応を低下させることになる。HDAC-2活性が低下したモデルでは.ホルモン機能も低下している。HDAC-2活性が回復または保護された場合.このときホルモン感受性も回復している。このように.COPD患者におけるHDAC-2活性および発現の低下が.ホルモン不感症のメカニズムに重要な因子であることを示す確かな証拠が存在する。さらに.COPDではHDAC-3.5.8の発現低下など他のHDACも存在することから.他のHDACの発現や活性の変化もホルモン機能障害に重要な役割を担っていると考える必要がある。喫煙はマクロファージのHDAC-1.2および3の減少をもたらす。しかし.COPD肺や炎症細胞におけるこれらのHDACの役割は不明であり.GR機能および疾患における役割を解明するためには.さらなる研究が必要である。
(iv).キナーゼシグナル伝達経路。
COPDにおけるホルモン療法不感症の発症には.キナーゼシグナル伝達経路も重要な役割を担っている可能性がある。喫煙者と比較して.軽度から中等度のCOPD患者では.肺末梢組織.肺胞マクロファージでp38 mitogen-activated protein kinase（MAPK）が上昇し.その活性はFEV1およびFEV1/FVCの低下と負の相関があった。リガンド結合の低下につながるGRαのリン酸化の増加は，ある程度，p38MAPKの上昇と関連していた．重症喘息におけるデキサメタゾンは.非重症喘息に比べ.重症喘息においてMKP-1発現の低下とp38活性の亢進を誘導した。しかし.COPDにおいては.ホルモンを介したMKP-1の発現誘導を検討した研究はなく.COPDにおけるMKP-1の発現.活性.シグナル伝達経路とホルモン不感症との関係は明らかでない。
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β.細胞外シグナル制御キナーゼ-1/2.c-Junアミノ末端キナーゼなど他のキナーゼやシグナル伝達経路がリン酸化を介してGRα活性を直接制御しているという証拠があり.このことも遺伝子特異性に影響を与えている可能性がある。
酸化ストレスは.phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) /Akt 経路を含む様々なキナーゼ経路も活性化する。COPD患者の末梢肺マクロファージでは.PI3KδとAktの両方の活性が上昇していることが示されています。PI3Kδ/Akt経路の選択的阻害は.COPD患者におけるホルモンによる炎症性メディエーターの発現抑制効果を.肺機能が正常な喫煙者集団と比較して修復する可能性があります。PI3Kδ/Akt経路が酸化ストレス時にHDAC-2活性や他のコ・ブロッカーの発現に影響を与えるようになる経緯や.ホルモン治療不感受性における役割については不明である。
第三に.COPDにおけるホルモン治療不感症への対策である。
(A）GC機能を修復する。
酸化ストレスはHDAC活性を低下させ.COPD患者におけるホルモン不応症の主な原因の一つである。低用量のテオフィリンがHDACの直接活性化により酸化ストレスによるホルモン不応性を回復させ.ホルモンの抗炎症作用を改善することを示した研究がある。したがって.吸入ホルモン＋テオフィリンは.吸入ホルモン単独よりもCOPDの炎症反応を有意に抑制することができる。また.酸化ストレス時の活性窒素の産生亢進もCOPD発症の大きなメカニズムですが.テオフィリンは好中球の浸潤を抑制しないホルモンに比べ.活性窒素の産生を有意に抑制し.好中球の浸潤を抑制できることがいくつかの研究で明らかにされています。
また.テオフィリンは酸化ストレス時のPI3Kδ活性化を抑制することでGC機能を修復し.COPDでホルモン療法が無効な場合に抗炎症効果を高める可能性があります。高濃度のテオフィリンは.多くのPI3Kサブユニットを阻害する。したがって.選択的PI3Kδ阻害剤は.HDAC-2の保護.あるいはHDAC-2活性の回復を通してGC機能を修復し.それによって炎症性メディエーターの発現を減少させる可能性がある。PI3Kδ, γは白血球特異的なサブユニットであり.好中球の動員.高親和性IgE受容体シグナル（FcεRI）.ケモカインシグナル伝達経路への関与など.内在性および獲得免疫に中心的に関与している。そのため.選択的なPI3Kδ/γ阻害剤は非常に興味深く.抗炎症剤.特に抗アレルギー疾患への応用が期待され.開発されています。
ウコンは.テオフィリンと同様に.HDAC-2の発現と活性作用を保護することにより.GC機能を修復することがin vitroで示されている。ウコンの抗酸化作用.抗炎症作用.GC保護作用の具体的な機序はまだ明らかではありません。
(ii) 選択的な抗炎症因子
腫瘍壊死因子-α（TNF-α）はCOPDの炎症反応における重要な炎症性メディエーターであるが.中等症および重症のCOPD患者に対する抗TNF-α抗体による研究では.患者への効果は認められず.むしろ肺がんや肺感染症を引き起こす副作用が多く見られる〔。 選択的p38MAPKα阻害剤には.炎症性メディエーターの放出を抑制するインビトロ効果（e.g., COPDの炎症反応に関連するTNF-α.CXCL8）の放出を抑制する一方で.酸化ストレスを抑制することから.p38MAPKα阻害剤の抗炎症作用は酸化ストレスの影響を受けないことが示唆されました。COPD患者の肺ではp38MAPK発現が上昇し.選択的p38MAPK阻害剤がCOPD患者の血液中の炎症マーカー発現を低下させていることが確認されました。選択的 p38MAPK 阻害剤は.GC 治療に感受性のない COPD に対する別の選択肢となる可能性が示唆された。
(iii) 炎症性物質除去戦略。
COPDにおける炎症反応の持続は.それ自身の炎症反応消去能力と自己調節能力の欠如に関係している。炎症除去能力の障害は.COPDに対するGC治療の不感受性の重要な理由の一つである。
GC は.好中球の炎症反応を抑制できないだけでなく.好中球のアポトーシスを阻害し.好中球による炎症メディエーター.スーパーオキシド.好中球エラスターゼの放出が持続し.組織障害や炎症反応の持続につながるのである。好中球のアポトーシスは.炎症の除去の中心であり.マクロファージの機能を.最初に炎症反応を促進することから.炎症の除去を促進するメディエーター（プロスタグランジンE2.IL-10）の放出に移行させることができるのである。
タバコはマクロファージの貪食を損ない.その結果.アポトーシス好中球のクリアランスが低下します。GCで治療したCOPD患者では.その好中球のアポトーシスがin vitroで遅延し.好中球の生存期間が長くなって炎症メディエーターの放出が多くなるだけでなく.マクロファージの貪食が低下して.壊死好中球の細胞内成分による炎症反応により肺障害が増悪することが分かっています。COPDにおける炎症消去に関する研究は少ないため.炎症消去がGC機能に及ぼす影響に関する情報も少ないが.この炎症消去の領域は.COPD治療のための有効かつ新しい抗炎症薬の探索に役立つと思われる。
PI3Kは.GCの修復機能だけでなく.炎症消去にも関与している可能性があります。PI3K阻害剤は.Akt活性を阻害することで好酸球による炎症反応を増強し.アポトーシスを促進することで抗原による好酸球を消失させる。トランスジェニックマウスと選択的阻害剤の研究により.PI3KβがFcr受容体を介したマクロファージの貪食に必要であることが確認された。したがって.選択的PI3K阻害剤は.その抗炎症作用に加えて.炎症の除去を促進する可能性があり.これもまた新たな治療手段となり得る。他の低分子阻害剤（サイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む）の中には.好中球のアポトーシスと炎症解消を促進するものがある。したがって.好中球のアポトーシスを促進する選択的阻害剤もまた.新たな治療経路となる。
以上.GCはCOPD治療において重要な役割を果たすが.酸化ストレスによるHDACの活性低下などの要因が存在するため.COPDはGC療法に対して鈍感に見える。したがって.GCとGC機能を修復できる薬剤（抗酸化作用や炎症除去作用を有する薬剤を含む）の併用は.COPDの炎症反応の制御.肺機能低下や疾患進行の遅延.死亡率の減少に.より重要な役割を果たすと考えられる。