要旨: 子宮内膜症は.良性の臨床婦人科疾患としてよく知られているが.その病因や病態は未だ不明である。 多くの研究により.子宮内膜症の発生は.身体の免疫反応システムの異常と密接な関係があることが示されている。 子宮内膜症患者の腹部微小環境と免疫機構に関する研究が現在のホットトピックとなっており.本稿では.近年の子宮内膜症の病態における免疫異常の役割に関する研究の概要を紹介する。
キーワード：子宮内膜症.細胞性免疫.液性免疫.サイトカイン
子宮内膜症（EMs）は.生殖年齢にある女性によく見られる.頻度の高い疾患です。 EMsは免疫応答の異常と関連していることが多くの研究で示されています。 EMsの患者さんでは.局所的あるいは全身的な細胞性・液性免疫機能の異常.特に体自身の免疫監視・防御機能の異常.主に免疫細胞の数や機能.自己抗体の生産.サイトカインの量や活性の変化が見られることが多くみられます。 近年の本疾患の免疫学的研究の進展を概観すると.以下のようになる。
1.EMと細胞性免疫
1.1 Tリンパ球の異常
EMの発生は.子宮内膜細胞の異所性着床が成功したことを示す。このことは.Tリンパ球の細胞性免疫機能による細胞の増殖と着床が最も密接に関係しており.その機能成熟度に応じて.キラーT細胞.ヘルパーT細胞.サプレッサーT細胞に分類することができる。 通常.Tリンパ球の亜集団であるヘルパーT細胞（CD4）とサプレッサーT細胞（CD8）は一定の比率を保ち.両者は相互に誘導・制御されており.両者が形成するT細胞ネットワークは免疫反応の調節と免疫自己の安定維持に重要な役割を担っています。 CD4/CD8比のバランスが崩れると.体の免疫反応が低すぎたり高すぎたりして.外来抗原の除去がうまくいかず免疫不全になったり.外来抗原を除去する際に体内の組織が傷つけられ自己免疫疾患になったりすることがあります。
EMs患者の腹水中の活性化Tリンパ球の割合が減少し.CD4/CD8比が増加していることから.EMs患者の免疫調節が乱れ.ヘルパーT細胞の機能が増加し.サプレッサーT細胞の機能が低下して.リンパ球の過剰な活性化と活性メディエーターの放出が起こり.これが異所性内皮形成の一因となることがわかった。 しかし.Gallinelliら[1]は.EM患者にはTリンパ球を介した細胞活性の低下とCD4/CD8比の低下が認められ.EM患者は細胞性免疫機能の低下が主徴であると報告しています。
Tリンパ球の2つの亜集団.Th1とTh2は.EMの病理学的メカニズムと関連している。 EMの免疫防御機構が破壊されるためか.Th1細胞とTh2細胞のバランスがTh2細胞に有利に変化することが分かっています。 EMs患者におけるTh亜集団の変化に関する研究結果は一貫しておらず.Th1/Th2細胞とEMsの関係については.さらなる検討が必要である。
1.2 ナチュラルキラー細胞(NK細胞)の異常
子宮内膜組織が腫瘍細胞のように異所的に増殖し.広く拡散する能力は.体内のNK細胞の異常な活性と関係している可能性があります。 EM患者の末梢血中のNK細胞数は大きく変化しないが.その活性は著しく低下し.病変の重症度と負の相関があることが報告されており.その結果.腹腔内の活性子宮内膜細胞が除去されず.腹腔内で増殖し.EM発症の重要な原因になっている可能性が指摘されています。
最近の研究では.NK細胞活性の低下には.インターロイキン（IL）-12.NK細胞上のキラー阻害受容体.細胞間接着分子-1（ICAM-1）が関係していることが分かってきました。
IL-12は最も強力なNK細胞活性化物質であり.NK細胞やT細胞の増殖を促進し.NK細胞や細胞傷害性Tリンパ球の殺傷活性を高めるという大きな生物学的作用を有しています。 ヘテロ二量体構造は.IL-12が生物学的機能を発揮するための基本的な分子構造である。 受容体との結合部位はP40サブユニットにあり.フリーのP40サブユニットはIL-12受容体に結合できるが.結合後は生物活性を示さない。
このことは.Gazvaniら[2]によって確認され.EMs患者の腹腔液中の遊離P40サブユニット量が対照群と比較して有意に高いことが示され.IL-12系の調節不全がNK細胞活性の低下と関連していることが示唆された。
殺傷抑制受容体は.主にNK細胞や一部のT細胞の表面に発現している糖タンパク質受容体群で.細胞表面の主要組織適合性複合体（MHC）クラスI分子を特異的に認識して結合し.負の応答シグナルを伝えることでキラー細胞の細胞傷害活性を抑制しています。 NK細胞上のkill inhibitory receptorの発現は.NK細胞の活性と密接な関係があり.EMs患者の末梢血や腹膜液では.NK細胞上のkill inhibitory receptorの発現が対照群に比べて有意に高いことが判明し.前田ら[3]の研究とも一致し.EMs患者ではkill inhibitory receptorの発現増加がNK細胞の機能低下につながり.EMs発症の原因となる可能性が確認されました。 .
ICAM-1は.すべての白血球に発現しているβ2インテグリンファミリーのメンバーであるリンパ球機能関連抗原（LFA）-1のナチュラルリガンドである。ICAM-1とLFA-1の結合は.NKやリンパ球活性化NK細胞媒介性細胞傷害などの生体による種々の免疫機能行使の基本である。 EM患者の分泌期内皮細胞では.増殖期内皮細胞および対照群と比較してICAM-1の発現が低いことが判明した[4]。 このICAM-1の発現の周期的な欠損により.腹腔内に逆流する分泌期内皮へのNK細胞の結合能力が低下し.それに対応してNK細胞による認識・除去能力が低下し.EMが発生するのではないかと考えられている。
ICAM-1が細胞表面から脱落すると.可溶型ICAM-1（sICAM-1）という可溶性の形態になり.ICAM-1と同じ細胞外構造を持ち.結合リガンドとして競合できるが生物学的には活性がないため.ICAM-1/LFA-1を介した細胞間接着を阻害し免疫細胞による標的細胞の認識を阻害してしまうのです。 EMs患者の末梢血と腹膜液中のsICAM-1のレベルは.正常な対照群よりも高いことが判明した。したがって.sICAM-1は異所性内皮細胞による免疫監視の回避に重要な役割を果たし.EMsの発生につながる[5.6]。
1.3 マクロファージ（MФ）の異常
MФは腹部非特異的免疫の主要構成因子として.腹腔内の抗原除去の第一線を担い.腹腔内環境の安定維持に重要な役割を果たしている。 EM患者の腹腔液中のMФの数や活性が増加し.成長因子やサイトカインの産生が増加することが研究で示されています[7]。 EMの発生におけるMФの産生する成長因子やサイトカインの役割についても.過去20年間に広く研究され.子宮内膜細胞や組織の成長を刺激すること.マトリックスメタロプロテアーゼを制御して異所性子宮内膜の固定機能を高めること.異所性子宮内膜の血管新生を高めることが示唆されています。 同様に.活性化されたMФは.サイトカインや成長因子の放出を通じてEMの発生に重要な役割を果たす。
2.EMと体液性免疫
EM患者における自己抗体産生の研究により.EM患者の末梢血中の免疫グロブリン（IgG.IgA.IgM）が上昇し.ポリクローナルB細胞が活性化し.抗子宮内膜抗体や抗卵巣組織自己抗体などの種々の自己抗体が著しく高い力価で存在することが示されています。 これらの自己抗体とEMの発症との因果関係については.まだ議論のあるところです。 抗子宮内膜抗体とEMの関係は広く報告されており.抗子宮内膜抗体IgMはEM患者において対照群に比べ有意に高値であることが報告されています。 結論として.抗子宮内膜抗体は EMs 患者に高発現しているが.EMs 発症におけるその病因的・病態生理学的な役割については.さらに検討する必要がある。
3.EMとサイトカイン
3.1 IL
IL-1の生物学的機能は.対応する高親和性受容体との結合によってもたらされるが.EM患者.特にステージIおよびIIにおいてIL-1レベルの上昇が見られるとの報告が多数ある。 また.EMは炎症反応を伴い.腹腔内MФはIL-1βの産生を促し.EMの異所性病変の新生血管形成に重要な役割を果たす[8]。 IL-8はMФから分泌される血管成長因子として重要で.新生血管形成に寄与してEMの病理過程に関与しているという。
Mulayimら[9]は.IL-8が子宮内膜間質細胞と細胞外マトリックス（ECM）の接着を高めることを見出し.IL-8が子宮外膜の着床に重要な役割を果たすことを示唆した。岩部とSelamら[10.11]は.オートクライン因子として腹膜液中のIL-8が子宮外膜の間質細胞の成長を促進すると報告した宋。 Szylloら[12]は.EMs患者の血清および腹膜液のIL-6濃度が病期と正の相関を示し.腹腔鏡手術後の内溶液の除去に伴い有意に減少したことを報告し.EMsにおけるモニタリング.フォローアップおよび治療効果評価の指標として.血液および腹膜液IL-6の測定が利用可能であることを示唆しました。 Szylloら[13]は.EM患者の末梢血と腹膜液でIL-4値が有意に上昇し.重症度と相関し.病期末期で高値を示し.薬物治療後に血清IL-4値が正常化することを示している。
また.Gallinelliら[1]は.IL-13が腹膜液中の単核MФの活性化を調節する機能を有すること.EM患者の腹膜液中のIL-13は非EM患者と比べて有意に低いことを示し.EM患者ではIL-13の腹膜MФに対する効果が低下し.MФ活性化の抑制がないために腹膜MФ数の増加.活性化.炎症性物質の分泌が起こることが推測されています EM患者においてMФの活性化が抑制されないと.腹腔内のMФが増加し.炎症性サイトカインの活性化および分泌が増加するため.EMの発症に寄与すると考えられる。
3.2 腫瘍壊死因子(TNF)
単核マクロファージが産生するTNF-αの研究が進み.生殖免疫との関係がより重要視されるようになった。 多くの研究により.腹膜液のTNF-αは.EMsと原因不明の不妊症の患者では.対照群と比べて有意に高く.病変の程度に伴って増加することが分かっている14。TNF濃度の増加は.子宮内膜間充織細胞のIL-1.IL-6.IL-8の合成増加を刺激し.これはEMs発症と合致するものである。 8 遺伝子およびタンパク質の発現を促進し.子宮内膜間葉系細胞の増殖を促進する。
3.3 インターフェロン（interferen.IFN）
IFN-α.IFN-β.IFN-γ.IFN-ωは.生体内でT細胞やNK細胞によって産生され.抗腫瘍作用や免疫調節作用を有する。 EM患者の腹腔液ではIFN-γが減少し.異所性内膜細胞の除去能力が低下して.異所性内膜病変形成に寄与しているという。 このことは.IFN-γ-2bがNK細胞を活性化し.殺傷機能を促進し.MHC-IIクラス分子の発現を誘導して体液性および細胞性免疫レベルを高めることと関連していると考えられ.EMs治療の基礎となる知見である。
3.4 単球走化性タンパク質-1(MCP-1)
EMs患者のin situ内皮におけるMCP-1の発現は亢進しており.疾患の重症度によって異なり.分泌期の発現は増殖期に比べてタンパク質およびmRNAレベルで高い。 Songら[12]は.EMs患者の腹膜液MCP-1タンパク質レベルが上昇し.腹膜液MФの走化性および活性化をもたらし.異所性の内皮接着.侵入.に関わる種々のサイトカインを分泌し得ることを見出した。 血管新生により.EMの形成と発生に寄与している。
3.5 血管内皮増殖因子(VEGF)
VEGFは血管透過性因子としても知られる新しく同定されたペプチド成長因子で.Mahnkeら[16]は.腹腔液と血清中のVEGF濃度がEM患者において対照群と比較して有意に高く.重症度と相関し.周期的に変動し.増殖期が分泌期より有意に高かったのに対し.対照群でそのような変動は観察されなかったことを発見した。 しかし.Gagneら[17]は患者における血清VEGF値の上昇を認めず.EMs病変ではVEGFが局所的により重要な役割を担っている可能性を示唆した。 現在では.VEGFは主に腹膜液中の活性化したMФに由来し.その発現は卵巣ホルモンによって直接制御されていると考えられています。 日本の学者も.EM患者のin situと異所性内皮の両方でVEGFの発現が上昇していること.赤色の非透明病変は赤色の透明病変や黒色病変よりも高いVEGF活性を示すことを見出し.病変ごとの組織形成に違いがある可能性を示唆している[18]。
3.6 マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）および組織メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMPs）について
MMPはECMの分解において最も重要なプロテアーゼ群であり.ECMのほぼ全ての構成要素を分解し.多くの生理的および病理的プロセスに関与している。
TIMPは対応するMMPsのザイモゲンおよびその活性化型と結合し.MMPsの活性と産生を抑制する[19]。 TIMPとMMPsのバランスはECMの恒常性の調節に重要な役割を果たし.MMPs/TIMPs比は体内環境の安定性とECMの完全性の維持に欠かせない要因であると考えられている。 最近の研究では.MMPとTIMPがEMの病理学的プロセスに関与していること.EMを持つ女性の原位置子宮内膜ではプロゲステロンに対する正常な反応がないため.様々なMMPの発現が変化し.これらの組織が生体内で異所性病変を確立することが示されている[20]。
3.7 その他のサイトカイン
EM患者の腹腔液中のMФの量が増加し.トランスフォーミング成長因子.上皮成長因子.肝細胞成長因子.線維芽細胞成長因子の分泌能力が高まることにより.腹腔内の血管作動物質が増加し.腹壁の微小血管の形成が促進されて異所性内膜の着床条件を整えることが明らかにされています。
以上のように.本疾患の免疫学的研究は.EMsの病態.発生.発達を探る新しい分野を切り開いたといえる。 分子生物学のさらなる発展と現代医学とその関連研究所の共同努力により.免疫学の研究がEMsの治療の突破口になり.将来の治療の道が開けると期待されている。