概要
多発性内分泌腫瘍症（Multiple Endocrine Neoplasia：MEN）は、複数の内分泌臓器が関与する常染色体優性遺伝の遺伝性腫瘍症候群であり、2つ以上の内分泌腺に同時または逐次的に機能性腫瘍が発生し、ホルモン過剰の臨床症状を引き起こす多様な臨床症状を呈する症候群である。 MEN-1、MEN-2A、MEN-2B、およびMEN-1とMEN-2の混合型の4つの型に分けられる。
MEN-1型は、主に副甲状腺、内分泌膵、下垂体前葉、副腎皮質、胸腺およびその他の内分泌組織を侵す多巣性内分泌腫瘍を特徴とし、そのうち副腎皮質疾患は20～40％を占め、しばしば両側性の増殖性非機能性病変を伴う。
病因
I型多発性内分泌腺腫瘍症候群の発症は、11番染色体の長腕（11q13）に位置する遺伝子の変異と関連している。 この遺伝子は10個のエクソンを含み、腫瘍抑制遺伝子である；MEN-Iは常染色体優性遺伝であるが、腫瘍発生の機序においては劣性遺伝であり、両方の対立遺伝子に変異があることが必要である。 MEN-Iは常染色体優性遺伝であるが、腫瘍発生機序は劣性遺伝であり、両対立遺伝子に変異があることが必要である。
症状
MEN-I患者の半数以上は2つの内分泌腺腺腫を有し、患者の20％は内分泌機能亢進の有無にかかわらず3つ以上の内分泌腺腫瘍を有する。 臨床症状の大部分は副甲状腺（80％～98％）の病変によるもので、次いで膵臓および十二指腸（40％～85％）および下垂体前葉（9％～40％）がそれぞれ続く。 機能亢進を伴う甲状腺機能亢進症および副腎皮質腺腫の頻度ははるかに低い。
副甲状腺はMEN-Iで最も多く罹患する腺であるため、副甲状腺機能亢進症は一般的な症状であるが、臨床症状がなく早期かつ長期に経過する。 副甲状腺の過形成や腺腫により、副甲状腺ホルモンの分泌が亢進し、骨代謝障害、骨痛、病的骨折が生じる。 血中カルシウムの増加は、筋力低下、疲労、便秘、吐き気および嘔吐、さらには高カルシウム血症による精神神経症状を引き起こす。 尿中カルシウム排泄量の増加は、尿路結石および腎障害を引き起こし、腎疝痛、多尿および多飲によって発現する。
MEN-Iにおいて2番目に多く罹患する腺は膵臓である。 異なる起源の膵島細胞腫瘍は、異なる種類のホルモンまたは生理活性物質を分泌する。 膵島細胞腫瘍は患者の30％～75％を占め、これらの腫瘍の約40％はインスリンを分泌し空腹時低血糖を起こすβ細胞由来の腫瘍である。 約60％の症例では、膵島腫瘍は非β細胞由来である。 ＜40歳未満の患者ではβ細胞腫瘍が多く、＞40歳以上の患者では非β細胞腫瘍が多い。 ガストリンは、難治性消化性潰瘍および複合性消化性潰瘍を有する非β細胞腫瘍から分泌される最も一般的なホルモンである。 ＞消化性潰瘍はMEN-I患者の50％以上にみられ、そのほとんどが非典型的な部位に複数の潰瘍を有し、それに応じて出血、穿孔、閉塞の発生率も高い。 これらの患者では、膵リパーゼの不活性化に伴って胃酸分泌が極めて亢進し、下痢や脂肪性下痢を引き起こす。 以前は、MEN患者では膵臓からのみ発生することが知られていたが、最近の報告では十二指腸球のガストリノーマもみられるようになった。 Zo-E症候群のさらなる評価を開始したところ、これらの20％～60％がMEN-I症候群であることが判明した。
非β細胞性腫瘍は重度の分泌性下痢を伴い、体液および電解質の喪失を引き起こす。 この組み合わせは、水様性下痢、低カリウム血症および胃酸欠乏症候群として知られ、一部の患者では血管作動性腸管ペプチドの作用によるものとされているが、他の腸管ホルモンまたはプロスタグランジンを含む運動促進ホルモンも関連している可能性がある。 膵島細胞腫瘍患者の多くは膵ポリペプチドの濃度が上昇しており、MEN-I症候群の診断に有用であると考えられるが、これらのホルモンの過剰産生に伴う臨床症状は明らかにされていない。 グルカゴン、成長抑制因子、クロモグラニン、およびカルシトニンの過剰産生；異所性ACTH分泌（クッシング症候群を生じる）；およびGHRH過剰産生（明らかな先端巨大症）もまた、非ベータ細胞腫の患者にみられる。
β細胞腫瘍および非β細胞腫瘍は通常、複数の中枢から発生し、しばしば多発性腺腫またはびまん性膵島細胞過形成としてみられる。 膵島細胞腫瘍患者の約30％は局所または遠隔転移を伴う悪性腫瘍であるが、MEN-I症候群のこれらの腫瘍は散発性の膵島細胞がんと比較して良性の経過をとる。 悪性腫瘍の発生率は非β細胞腫瘍で高いようである。
MEN-I症候群患者の50％～60％が下垂体腫瘍を有し、そのうち約25％が成長ホルモンまたは成長ホルモンおよびプロラクチンを分泌し、罹患した患者は先端巨大症に罹患するが、臨床的には散発性タイプと区別できない。 腫瘍の25～90％がプロラクチンを分泌し、約3％がACTHを分泌してクッシング病を引き起こすと報告されている。 残りのほとんどは非機能性である。 腫瘍の局所拡張は、下垂体機能低下症だけでなく、視覚障害および頭痛を引き起こすことがある。
検査
1.DNA制限分節長多型解析による遺伝学的スクリーニング；
2.血清カルシウム、無傷の副甲状腺ホルモン、ガストリンおよびプロラクチン；
3.下垂体のCTまたはMRI。
診断
MEN-1は一般に、3つの最も一般的な内分泌器腫瘍（副甲状腺、膵-腸内分泌腺および下垂体）のうち2つが存在すれば診断されると考えられる。 MEN-1は、第一度近親者の少なくとも1人がこれらの腫瘍の少なくとも1つに罹患していれば、家族内で診断される。 MEN1遺伝子変異を有する場合は、MEN1遺伝子変異を検査することが選択肢となる。 診断基準を下表に示す。
MEN-1の診断基準
MEN-1の診断は、以下の徴候および症状のうち2つ以上の存在によって確定される：
1.多腺性過形成および/または新形成を伴う原発性副甲状腺機能亢進症、または再発性副甲状腺機能亢進症；
2.十二指腸および/または膵の内分泌腫瘍：機能性腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、高血糖）および免疫組織化学的方法で確認された非機能性腫瘍または多分泌性腫瘍、胃の腸クロム腫；
3. 下垂体前葉腫瘍、免疫組織化学的方法で確認された機能性（成長ホルモン腫瘍または先端巨大症、プロラクチノーマ）および非機能性または多分泌性（成長ホルモン、乳腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン-濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン）病変；
4.機能性および非機能性の副腎皮質腫瘍；
5.胸腺および/または気管支内分泌腫瘍（前腸カルチノイド）；
6.上記の基準によるMEN-1を有する第一度近親者（両親、兄弟姉妹、または子供）。
治療
MEN-Iに対しては、腫瘍の外科的切除が依然として治療の第一選択であり、原発腫瘍およびその転移巣を可能な限り完全に切除し、腫瘍、ホルモンおよび異常に増加した生物学的活性物質の数を減少させ、症状の緩和および生活の質の改善をもたらす。 放射線療法と化学療法を併用することで、治癒率と改善率を向上させることができる。
無症候性高カルシウム血症の患者は、一般的に副甲状腺の外科的摘出を必要としないが、迅速な管理のために経過観察し、症状や合併症の有無を確認する必要がある。 臨床症状がみられたら、副甲状腺を1個ずつ切断して前腕筋に埋没させる副甲状腺全摘術が可能であり、高カルシウム血症が再発した場合は埋没した副甲状腺を摘出し、その後ビタミンDを長期投与することができる。 機能性下垂体腫瘍は、有病率の高い順に、プロラクチノーマ、成長ホルモン腫瘍、ACTH腫瘍であり、未分化下垂体腫瘍も残っており、薬物療法（クリプトクリプチンを嗅ぐ、皮膚超音波）、手術、または 放射線療法がある。 ガストリン過剰によるドリュー・アイ・エー症候群の場合は、シメチジンやラニチジンなどのH2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬のオメプラゾール、または胃全摘術が行われる。 転移のないガストリノーマは切除すべきであるが、実際には診断が明らかな場合、膵外転移がほとんどで、手術では切除できないことが多く、5-フルオロウラシル、ストレプトゾトシン、オクタペプチド成長阻害薬、γ-インターフェロンなどの化学療法に変更することがある。 インスリノーマには手術が勧められ、ジアゾシンという薬剤は効果がないかもしれない。 膵高グルカゴン腫瘍は膵尾部に発生することが多く、外科的切除が適切であり、転移がある場合はオクトレオチド成長阻害薬やストレプトゾトシンによる治療が可能である。VIP（血管作動性腸管ペプチド）腫瘍やカルチノイド腫瘍にも同様の治療が適用される。