心血管疾患（CVD）は人類の健康に対する深刻な脅威であり.CVDの早期診断とリスク層別化は.これらの患者を正確かつタイムリーに診断し治療するのに役立つと考えられています。 現在.より多くの心臓バイオマーカー（BM）の発見と研究により.CVDの診断と予後に関する新たな知見が得られつつあるので.簡単に紹介する。
1.心筋梗塞のマーカー
(1) 心筋酵素プロファイルとトロポニン
従来.心筋酵素は急性心筋梗塞（AMI）の診断に限定されていたが.心筋トロポニン（cTns）が臨床で使用されて以来.心筋壊死の診断.CVDのリスク層別化.予後についての理解が進んできた。 2000年.米国では心筋梗塞を定義する検査として.クレアチンキナーゼ.グルタミン酸トランスアミナーゼ.グルタミン酸トランスアミナーゼ.乳酸脱水素酵素などの古い非特異的心臓マーカーに代わり.cTns（cTnI.cTnT）.CK-MB（creatine kinase isoenzyme）という心筋壊死の特異マーカーが採用されました[1]。 cTnsの上昇でAMIと診断されるようになったことで.AMIの診断閾値が下がり.臨床でAMIと診断される患者さんが大幅に増加したのです。
ミオグロビンは心筋や骨格筋に存在する鉄系ヘモグロビン蛋白で.心筋損傷の最も早いマーカーであり.心筋損傷後1〜2時間で検出されるが.心筋に特異的なものでない。 また.腎不全.骨格筋損傷.外傷などの疾患でも上昇する。 感度が高いため.陰性であればAMIの早期除外に用いることができます。
CK-MBは心筋梗塞後4-6時間で急速に放出され.ミオグロビンよりも心筋に特異的ですが.骨格筋成分も5％含まれているため.心筋以外の状態でも上昇することがあります。 cTnsが使用される以前は.CK-MBがAMIの診断の「ゴールドスタンダード」であり.心筋梗塞（MI）と再梗塞の範囲を決定するのに重要であった。
cTnsは心筋傷害と心筋壊死を診断するための現在最も特異的で感度の高いバイオマーカーであり.急性冠症候群（ACS）のリスク層別化において重要な臨床応用がなされている。cTnsは心筋傷害後4-12時間上昇し4-10日間上昇を続ける。非可逆的虚血心筋細胞傷害後に血流に乗って上昇し.長い期間上昇を維持する。 cTnIは.その長い診断 “窓 “のため.より進行したST上昇型心筋梗塞（STEMI）の診断指標としても使用でき.微小MIの診断にも高感度です。cTnIは.そのユニークなアミノ酸配列により高い心筋特異性を持ち.今のところ唯一の心筋に特異な蛋白質といえます。 ヒトや動物の再生骨格筋や疾患骨格筋がcTnIや検出可能なcTnIのmRNAを発現しているという証拠はない。cTnIは小さな局所的可逆性心筋障害の存在を検出する感度がある。cTnTも心筋細胞のみに存在し.モノクロナル抗体で測定しても骨格筋TnTとの交差反応率は5％未満だが.腎不全（レナルフリー）の透析患者にはcTnTが高値となる者がいる。 cTnTは上昇し.多発性筋炎や進行性筋ジストロフィーなどの疾患では横紋筋にcTnTアイソフォームが存在します。
1gの心筋組織壊死はcTnsで検出可能であり.cTnsのわずかな上昇でも心筋壊死と関連し.近い将来および遠い将来の死亡率を増加させる[2]。 1997年には早くもVecchiaら[3]が臨床的AMIを伴わない進行性心不全（心不全）患者におけるcTnT値の上昇を報告し.その後Missovら[4]は心不全の重症度と平行してcTnT値の上昇を報告しています。 彼らは.cTnTの上昇は心筋細胞のフリープールからの免疫反応性cTnTの漏出と関連しており.cTnTは重度の急性心不全患者の25-33％で検出されることを示唆した。 Horwichら[6]は.心筋炎とAMIを除く重症心不全患者238人を対象に.最新の高感度cTnI測定法でcTnIが上昇した117人（49.1%）がフロー悪化していることを明らかにした。 が低下し.LVEFが低下した。 結論として.進行性の重症心不全患者ではcTnsが上昇することがあり.そのメカニズムは不明であるが.予後と関連し.ほとんどの研究者は心筋壊死の低レベルと関連していると考えている。
さらに.cTnsの上昇は.腎不全のACSのない患者でも認められ.ベースラインからのcTns値の急性増加は.死亡率の上昇と関連しています[7,8]。 腎不全患者におけるcTnsの上昇は.メカニズムは不明であるが.腎クリアランスの低下と関連している可能性がある。 また.腎不全の場合.cTnsの上昇は骨格筋に由来するという仮説もあるが.証拠は不十分である。 cTnTが軽度上昇するのは.cTnTの約6〜8％.cTnIの約3〜5％が細胞質内に遊離型として存在し.急性心筋梗塞時には遊離型cTnが早期に血中に放出されるからである。cTnTは分子量が大きいためcTnIより細胞質内に遊離型で存在し.その分上昇が大きいのだ。 そのため.cTnIよりも上昇することが多い。
これらのBMの放出とクリアランスの動態から.現在では複数のマーカーの組み合わせが推奨されており.これによりAMIの診断において100%に近い感度を得ることができます。 心筋虚血.不安定狭心症（UA）は.CK-MBやcTnsなどの心筋壊死マーカーでは判断できず.AMIの診断にはACSの臨床的根拠が必要です[1]。
(2)虚血修飾アルブミン
虚血修飾アルブミン（IMA）は.虚血時の低pH環境によりN末端アルブミンが構造変化を起こし.血清タンパク質が外来コバルトイオン（CO2+）と結合する能力が低下することにより生じる新しい心筋虚血マーカーとして.米国FDAから初めて承認されたものである。 主な機序は.内皮および細胞外の低酸素.アシドーシス.フリーラジカルによる損傷.細胞膜エネルギー依存性Na+-K+ポンプの破壊.遊離CO2+の増加である。 IMAは心筋虚血を検出するだけでなく.心筋虚血発生後に急速に増加する。 感度はcTnsより有意に高いが.陽性的中率は低く.その臨床的特異性は臨床試験で確認する必要がある。 Bhagavanら[9]は.心筋虚血の診断におけるcTnsと併用したIMAの感度と特異度はそれぞれ88％と94％.陽性・陰性予測値は92％と91％と報告したが.心筋虚血患者におけるMIの有無を区別するIMAの能力は低いと報告した。 また.IMAは経皮経管冠動脈形成術（PTCA）による一過性の虚血の早期かつ高感度の指標であり.PTCA後数分で上昇し6時間後にはベースラインに戻る。また.PTCAに伴う冠動脈の側副血行も評価できる[10]。
Aparciら[11]は.ROC曲線解析によりIMAのカットオフ値を477 U/mlと決定した。 1年死亡率予測におけるこの値の感度と特異度はそれぞれ70%と82%であった。
IMAの上昇は.腫瘍.感染症.末期腎不全.肝疾患.脳虚血の患者さんでも見られることがあります。 IMAはACSを迅速に検出するためのマーカーとなる可能性があるが.さらなる研究が必要である。
2.心血管系炎症と関連マーカー
動脈硬化は炎症性疾患であり.ACSに至る粥腫性プラークの形成と破裂の全過程は.傷害に対する炎症反応であると考えられている。 疫学的には.CRP.MMP.IL-6などの炎症に関連する血清バイオマーカーがACS患者で上昇することが確認されており.将来の心血管イベントの予測因子として使用されている。
(1) C反応性タンパク質
動脈硬化プラーク内の局所的な炎症反応によって産生されるサイトカインや炎症メディエーターは.CRP.フィブリノーゲン.血清アミロイドAタンパク質などの急性期反応物質の肝合成を促進し.心血管リスクの上昇との関連が研究で示されている。CRPは補体の活性化.食細胞の活性化.単球表面の組織因子発現刺激などの免疫調節機能を有する。 組織傷害や炎症反応の病態生理に重要である。 炎症細胞はCRP受容体を持ち.CRPはこの受容体を通じて細胞を活性化し.直接の浸潤やサイトカイン産生により血管にダメージを与える。
健康な人のCRP値は通常<3mg/Lであるため.高感度測定法[高感度CRP（hs-CRP）]がCVDスクリーニングに使用されています。 CVDのリスク評価では.hs-CRP1.0mg/L未満は低リスク.1.0～3.0mg/Lは中リスク.3.0mg/L超は高リスクとされています。 hs-CRP >10 mg/Lで他の炎症性疾患の存在を示す場合は.さらなる検討が必要である。hs-CRPは心血管リスクの最強の予測因子と考えられているが.臨床で広く使用するには.測定法と基準値の標準化という問題に取り組む必要があり［12］.診断.予後または治療という観点から臨床での現在の役割は.さらなる確認が必要である。
最近発表されたMONICA/KORAアウグスブルク・コホート研究では.中年男性3,620人を対象に.全死亡.致死的CVD.CHDを予測するためのハザード比（HR）がそれぞれ.1.88, 2.15, 1.74 となり.hs-CRP >3.0 mg/L は hs-CRP <1.0 mg/L より2倍の普及率となったことが報告された。同じコホートによる別の研究では.2,000人以上の中年の健常者を平均11年間追跡調査し.CHD発症群ではそうでない群に比べCRPとIL-6濃度が有意に高かったが.IL-18濃度は両群間に有意な差がなかったことから.この群におけるCRPとIL-6濃度の上昇が将来のCHDイベントの独立予測因子であると考えられた [13]． しかし.hs-CRP濃度の上昇がどの程度CVDを予測するのかについてはさらなる研究が必要であり.研究グループの炎症状態がCVDイベントとの関係に影響を与えるだろう。 過剰なhs-CRP濃度（>10mg/L）は炎症状態と関連する傾向があり.健康な集団においても炎症状態の発生率は高い。 CRP濃度の上昇はCVDイベントと直線的に関連せず.CVDリスクの評価には注意が必要である[14]。
(2)メタロ・マトリックス・プロテアーゼ
プラークの破裂は炎症と関連している。なぜなら.炎症細胞はプラークの安定性を制御する重要な役割を担っているからである。 炎症細胞は.MMP.インターロイキン（IL）.腫瘍壊死因子などの物質を産生し.これらが相互に作用して細胞外マトリックスを分解する。 MMPSの活性部位には.TIMP（tissue inhibitors of metalloproteinases）と呼ばれる内因性の阻害因子が結合し.その活性を調節している。 単球／マクロファージは酵素原性のMMPを分泌し.血管平滑筋細胞.Tリンパ球.内皮細胞はIL-1や腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインを分泌し.MMPの遺伝子発現を促進する作用がある。 Blankenbergら[15]は.冠動脈疾患が確認された患者1,127人を4年間にわたって調査した結果.血清MMPsレベルが.他の従来のCVDの危険因子とは独立して.致死的冠動脈疾患のリスクと強く関連していることを発見しました。 .
AMIおよびUA患者では.MMP-1.MMP-2およびMMP-9が有意に増加する。 Narukoら[16]は.MMP-9と将来の心血管死亡率との相関を示し.CRP.フィブリノゲン.IL-6.IL-18など他の炎症因子の影響を補正した上で心血管予後に影響を与えることを示した。Robertson ら[17]は.遠位保護装置を用いた経皮的冠動脈インターベンションを行ったACS患者の血漿MMP-9濃度を測定し.冠動脈の「犯人」病変血管においてMMP-9.IL-6およびox-LDL濃度が局所的に増加することを示し.不安定プラークの「認識」マーカーとしての役割を確認した。 冠動脈の “offender “血管におけるMMP-9.IL-6.ox-LDLの血漿濃度の上昇は.不安定なプラークの放出に起因すると考えられる。
MMP-9は.AMI後の左心室リモデリングの評価にも有用であり.Squireら [18] は.ST上昇型MI後の心室機能の変化をMMP-9とTIMP-1の濃度と関連付けて報告している。 一方.TIMP-1はAMI後1日目から5日目にかけて減少した。MMP-9濃度が高いことは.左心室が大きく.脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）濃度が高いことを示唆するものであった。
(3)細胞接着分子
正常な血管内皮は循環白血球の接着に抵抗するが.初期のアテローム性プラーク形成には内皮の機能不全と白血球の凝集が関与している。 正常な状態では血管内皮細胞と白血球の相互作用を仲介する接着分子［血管細胞接着分子（VCAM-1）.細胞間接着分子（ICAM-1）.P-セレクチン.E-セレクチンなど］が発現しないか発現量が不足している。炎症反応では.活性化した白血球が血管内皮に接着し.以下のような様々なメカニズムで内皮細胞傷害.血管内皮機能不全が促進されてしまうのである。 その結果.ICAM-1などの発現が増加し.血液中のマクロファージやTリンパ球が内皮を経由して広範囲に浸潤するようになるのだ。 VCAM-1は単球やTリンパ球に特異的な親和性を持ち.低密度リポ蛋白（LDL）は酸化.糖化.凝集.免疫複合体形成により修飾されてox-LDLとなり.マクロファージに貪食され.内膜で凝集して脂質が生成されます。 は.内膜で凝集して脂質プラークを形成し.炎症を誘発することでVCAMの発現を増加させ.局所的な炎症性細胞反応を引き起こす可能性があります。19 健康な男性9,758人を10年間追跡したPRIME研究[20]では.狭心症.CHD死亡.AMIなどのイベント発生がICAM-1とCRPの上昇と有意に相関していました。Guray et al [21]では は.ACSにおいてVCAM-1の発現が有意に増加し.プラークの安定性をより予測することを見出した。
P-セレクチンやE-セレクチンなど.細胞接着に関わる他の分子も.心血管系リスクの予測に相関することが示されている。
(4)ミエロペルオキシダーゼ
ミエロペルオキシダーゼ（MPO）は.LDL酸化時の炎症前活性化酵素で.骨髄で合成され.顆粒球が循環に入る前に脾臓顆粒に貯蔵されるヘム蛋白質です。 MPOは好中球.単球および一部のマクロファージに最も多く含まれる蛋白質です。 MPO値は.冠動脈プラークにおける大量の単球の浸潤.活性化.脱顆粒と大量のMPOの放出により.冠動脈アテローム病変および循環系で上昇する。 Zhangら[22]は.冠動脈疾患（CAD）患者の血液および白血球でMPO活性が上昇し.その活性はCADの程度と有意に相関する（OR 11.9 ）ことを.独立した研究として示した。 年齢.性別.喫煙.糖尿病.LDL濃度.白血球数などのリスクファクター。 MPOがLDL酸化に重要な役割を果たすこと.MPOが心血管系リスクの予測因子として.またACSが疑われる場合の診断因子として期待できることが研究により明らかにされています。 Liら[23]は.ACS患者の冠動脈循環と体循環のMPO濃度に勾配があることから.好中球が冠動脈病変の血管床を流れる際に細胞内活性物質を分泌し.病変に対する局所炎症反応に参加してMPOを消費し.結果として冠循環を通る血液中のMPO濃度が低下しており.ASプラークにおける局所炎症の指標としてMPOがより優れていると示唆するものです このことから.MPOはASプラークにおける局所的な炎症の良い指標となることが示唆された。
Cavusogluら[24]は.ベースラインのMPO値がACS患者の長期予後に重要であることを見出した。 ACS患者193人の2年間の追跡調査において.患者登録時のMPO値の中央値をカットオフの予測因子として用いた（20.34ng/ml）。MIイベントのない患者の88％が20.34ng/ml以下だったのに対し.MIイベントのある患者の74％が20.34ng/ml超だった（p＝0.024 9）。 Mocattaら[25]は.AMI患者の入院24時間から96時間の間に.MPO値が対照群よりも高いことを見出した（55 ng/ml 対 39 ng/ml.P<0.001）。 LVEFの数値は死亡率の上昇と関連していた。
しかし.MPOはCADの炎症過程に関与しているが.好中球の活性は虚血誘発性ではないので.MPOは酸化ストレスや傷害のマーカーというより.せいぜいプラークの不安定性のマーカーであり.心臓に特異的である可能性は低い。
心血管系リスクの上昇に関連するその他の炎症性酵素は.リポ蛋白関連ホスホリパーゼA2と妊娠関連血漿蛋白Aである。
3.心機能マーカー
BNPはナトリウム利尿ペプチドの一種で.1988年に発見されて以来.CVDの管理にますます使用されるようになっています。 BNPとN-pro-BNPは心不全が疑われる患者の診断に最も適しており.Maiselによる多施設共同試験 [26] では.BNP濃度が心不全患者のNYHAクラスと高い相関があることが示された。 さらに.BNPは左心室拡張末期圧（LVEDP）や肺収縮圧（PCWP）などの血行動態パラメータと相関があった。 心不全の減圧症患者で最も高く.急性発症のない既存の左室機能障害患者では中程度に上昇し.心不全や左室機能不全のない患者では最も低くなります。 カットオフ値100μg/Lは感度90％.特異度76％.精度83％.カットオフ値50μg/Lは陰性的中率96％と排除効果がより高いことがわかった。
BNPは半減期が短い（18-22分）神経ホルモンであるため.その濃度をモニターすることで有効性や予後を判断することも可能です。 蔦本ら [27] は.NYHA心機能分類.PCWP.LVEF.BNP.心房ペプチド（ANP）はすべて慢性うっ血性心不全患者の死亡に対する独立した危険因子であると結論付け.カプラン・マイヤー生存解析により.次のことを明らかにした。 Bergerら[28]は.LVEF≦35％の慢性うっ血性心不全患者452人の3年間のフォローアップで.BNPはANPおよびエンドセリンと比較して.突然死（SD）の独立した予測因子であり.BNP＜130pg/ml群のSDは1％.BNP＞130pg/ml群は19％であったことを発見した。pg/ml群は19％であった（p=0.0001）。
最近の研究 [29, 30] では.N-pro-BNPはBNP血漿濃度と高い相関があり.半減期が長い（60-120分）ため.心不全の診断においてBNPよりも価値がある可能性があることが示されています。 N-pro-BNPのROC曲線下面積はLVEF≦50 %においてBNPより高く（0.82 vs. 0.79）.N-pro-BNPは軽度から中等度の心不全診断に適していることがわかった。 両者の濃度間の勾配は心臓を通じて増加し.N-pro-BNPがより顕著であり.心不全患者の予後評価においてもN-pro-BNPがBNPよりも優れていた。
また.最近の研究では.BNPとN-pro-BNPは.心機能および疾患が安定しているCHD患者の予後解析にも使用できることが示されています。
4.概要
心臓バイオマーカーの利用拡大により.臨床診断に新たなアプローチとアイデアがもたらされ.CVDの病態生理と密接に関連することから.診断・予後予測ツールとして大いに期待されています。 しかし.一部のマーカーは特異性に乏しいため.臨床研究において論議を呼んでおり.CVDの参加者なのか「傍観者」なのか.また.その血清や組織レベルの上昇がイニシエーターなのか二次的要因なのかを明らかにするには.まだ十分な根拠がない。 いずれにせよ.バイオマーカーはCVDのさまざまな段階を通じて出現し.進化し.CVDの「目印」となっている。 高感度かつ特異的な心臓バイオマーカーの研究は.臨床研究においてホットトピックとなっており.病気の診断や予後に一定の価値を示しています。 いくつかのバイオマーカーの臨床的意義を確認または検証するために.さらなる研究が必要である。