キノロン系抗菌薬（QNs）の長期にわたる臨床使用の普及に伴い.QNsによる臨床的副作用が徐々に顕在化し.特に小児の関節軟骨へのダメージは研究者の関心を集めています。 本稿では.キノロン系抗菌剤の一般的な性質と関節軟骨の関係.およびキノロン系抗菌剤による関節軟骨の障害に関するいくつかの仮説について以下に述べる。
I. キノロン系抗菌薬の性質と構造
キノロン系抗菌薬（QN類）は.広い抗菌スペクトル.強い抗菌作用.高いバイオアベイラビリティ.良好な細胞内浸透性.安価で投与が容易.副作用が少ないなどの特徴を持つ完全化学合成の抗菌薬である。 抗菌作用のメカニズムは.細菌のDNAヘリカーゼを阻害し.細胞DNAの正常な形と機能に影響を与えることで.殺菌の目的を達成することです。 急性.慢性.全身および局所的な細菌感染症の患者さんに臨床的に使用することができ.特に嚢胞性線維症の治療に効果的です。 Ciprofloxacinとofloxacinは現在臨床で広く使用されています。
キノロン系抗菌薬の化学構造は.抗菌活性を決定するだけでなく.副作用とも密接な関係があるため.その構造-効果関係.構造-副作用関係を明らかにすることは非常に意義があることである。 親核は主にキノロン核と1,8-ナフチリドン核の2つである（図1参照）。 現在.臨床で使用されているフルオロキノロン系抗菌薬はこの二環式構造をベースにしているため.1-azaが必要です。 これらの構造は.3-カルボキシル.4-オキソ.6-フルオロの置換基を共通に持っており.他の位置には異なる置換基を付けることができる。
それぞれの親核上の置換基は，キノロンの抗菌活性，細菌のDNAヘリカーゼとの結合，薬物動態に関連している。 つまり.フロバロノロンの抗菌活性は.キノロンまたはナリジキソンの核と各位置の置換基によって決定されるのです。 置換基は通常.薬剤の抗菌活性を増強または減少させ.薬物動態学的特性またはバイオアベイラビリティを変化させる。
関節軟骨の基本構造
関節軟骨は.軟骨細胞と細胞外マトリックスからなり.物理的には軟骨細胞.コラーゲン.プロテオグリカンなどの糖質を含む固体物質と.水やイオンなどを含む液体物質に分けられる。 細胞外マトリックスは全体の98-99%を占め.主にコラーゲン.プロテオグリカン.水からなり.少量の糖タンパク質やその他のタンパク質が含まれています。
関節軟骨の基本構成要素である軟骨細胞とマトリックスは.軟骨に構造を与え.マトリックスは軟骨細胞を取り囲んで軟骨に弾力性と引っ張り強度を与えています。
キノロン系抗菌薬の関節軟骨への影響
また.QNの副作用についても.より包括的に文献で報告されています。 その主なものは.消化器系.中枢系.心毒性.皮膚・光毒性.血毒性.肝毒性.腎毒性などで.いずれも用量依存的で.投与中止により概ね回復するA型副作用であり.合理的に使用することにより副作用の発現を抑制することが可能です。
軟骨に対する毒性についても網羅的に報告されており.中国における多数の動物実験の結果.QN類は幼若動物の体重負荷関節に障害を与えること.障害の程度は動物の年齢と薬剤濃度に関係し.年齢が若いほど濃度が高く.関節軟骨への障害が深刻であることが明らかにされている。 ヒトと動物では種差があり.ヒトの関節軟骨はQNに感受性がないこと.臨床治療量は実験量よりはるかに少ないことを考え.小児治療での臨床使用を提唱する学者もいます
現在.QNsの軟骨毒性が子供の成長や発達に影響を与えるかどうかについては.まだ議論のあるところである。
Liu Mingliangの動物実験の結果.すべてのワオデンが関節毒性を持つ可能性があるが.成人よりも若い動物で関節症（特に体重を支える関節）を誘発するリスクが高いことが示唆された。 異なる種の動物を用いたいくつかの研究により.観察される臨床症状は可逆性を示すものの（例えば.歩行の変化）.組織形態学的変化は完全に不可逆的であることが示されています。 関節軟骨の初期変化が動物で可逆的であるかどうかは不明である。
Liu Xiaoyanら[12]は.キノロン投与後の軟骨の組織学的所見を示した。
光学顕微鏡：正常対照群では.軟骨細胞とそのマトリックスが正常に配置され.軟骨の表面は滑らかであった。 薬剤投与群では.軟骨層が薄くなり.軟骨細胞数およびそのマトリックスが減少し.コラーゲン線維の増殖.血管の増殖.一部の軟骨で軟骨膜が肥厚し.薬剤停止4週間後に軟骨カプセルの石灰化が認められました。
上記の変化は.中止時期が同じでも.高用量群.中用量群ではより重く.低用量群ではより軽かったが.中止時期が異なる同一用量群間では有意差はなかった。
電子顕微鏡観察：正常対照群では.軟骨細胞の形態およびその細胞質は基本的に正常であった。 投与群の軟骨細胞の一部には.核の圧密化.クロマチンの消失.小器官の崩壊.細胞膜の一部領域の消失.周皮半透明領域の消失が見られ.細胞の残骸のみが確認されました。
これらの変化は，中止時間の異なる同一用量群間で有意差が認められた。 病変は，中止当初は重篤で，中止時間の増加とともに軽減し，中止4週目ではまだ完全に回復しておらず，同一中止時間では，異なる用量群間で有意差が認められなかった。 光・電子顕微鏡観察の結果，大量，中量および少量の投与により軟骨細胞に損傷を与えることが示唆された。
永井も[13].QNによる関節軟骨の損傷に特徴的な形態的変化として.関節軟骨の浸食.水疱様変性.非炎症性の滲出液および関節腔への細胞浸潤.軟骨マトリックスの消失.亀裂および空洞の形成.壊死.軟骨細胞の減少または消失.非硫酸化コンドロイチンの完全消失およびII型コラーゲン含量の減少.軟骨細胞の核統合.細胞内の粗小胞とミトコンドリアが挙げられると述べた。 を膨らませます。
QNの臨床応用に関しても関節症が報告されているが.発生率は低く.ほとんどが可逆的で.通常は投与後数日から数週間で発症し.関節の腫れの症状または痛みとしてのみ現れるものである。 例えば，Bertinoは，3dから17aまでciprofloxacinを投与された634名の未熟児患者（主にCF病）に可逆性の関節痛が8例（1.3%），すべて女性で，投与中止後にすべて回復したが，再投与しても同じ症状を呈さない患者もいたと報告した．
Hampelは，ciprofloxacinの2,030回の投与による1,795例の症例報告のうち，31例に関節痛が発生し，発生率は1.5％であると述べた。 Burkhardtは，14歳から17歳の未成年者でQNs使用後に関節痛や腫れを生じた10例の臨床症例報告（うち7例がpefloxacinで，2例がciprofloxacinで，1例がnalidixic acidで発生した）を検討した。 このうち9例では，X線検査で軟骨組織に異常は認められず，中止期間後に臨床症状は消失したが，17歳の心内膜炎および脳膿瘍の患者1例にのみ，pefloxacin使用4週後に両膝腫脹が生じ，X線検査で軟骨破壊を認め，その後両膝置換術を施行し，病理検査で骨端部壊死と滑膜および軟骨線維化が確認された．
中国ではQu Fenらによると.感染症による陣痛誘発前の中・後期妊婦にQNを経口投与したところ.胎児軟骨の薬剤濃度が陣痛誘発後の血液濃度より高く.電子顕微鏡で関節軟骨細胞の腫脹とミトコンドリアおよび小胞体の膨張が認められ.QNによる胎児軟骨細胞へのダメージも十分証明されたという。
もちろん.キノロン系を使っても関節に影響がないと報告する学者もいる。 例えば.Martellは.32週未満の幼児7名に対し.ciprofloxacinを2名.pefloxacinを5名投与し.体重.体長.頭囲に正常児との差を認めず.副作用がなかったと報告しています。 また.Richardは.軽症のCF患者108名を対象にシプロフロキサシンと通常治療を比較した無作為化比較試験を用いて.治療前後のMRIと超音波検査において.両群間で関節軟骨の診断に統計的な差がないことを報告[18]している。
したがって.臨床の場で多数の学者によって報告された異なる結果に対する論争を前に.キノロン系薬剤が関節軟骨に影響を及ぼすかどうか.さらに調査・研究する必要がある。
キノロン系抗菌薬の関節軟骨への作用機序に関する仮説 IV．
(i)遊離マグネシウムイオンの減少
現在.この点に関する研究は非常に多く.3位のカルボキシル基や4位のカルボニル基が関係しているのではないかと言われています。
1950年以降.マグネシウム欠乏食を与えた子犬の歩行変化は.前述のキノロン系抗菌薬投与後に観察される歩行変化と非常によく似ていることが報告されています。 ラットにおいて.マグネシウム欠乏食を9日間以上与えた後に観察された関節軟骨の損傷は.キノロンによる損傷と区別できなかった[20]。 QNsはマグネシウムイオンキレート剤で.局所的にマグネシウムイオン不足を引き起こし.マグネシウムイオン依存性のインテグリンの機能に影響を与え.細胞マトリックスへのインテグリンのシグナル伝達が阻害されて.細胞マトリックスが変性して結果として軟骨細胞に損傷を与える；実験もまた.キノロンは軟骨の損傷を誘発する。 インテグリンの発現は.損傷部位で低下することが分かっています[21]。
また.QNsの使用と低マグネシウム食は軟骨損傷に対して相乗効果を発揮すること.細胞培養にマグネシウムイオンを添加すると.in vitro実験においてQNsの投与によって引き起こされる毒性が一部相殺されることが明らかになった。 これらの知見から.関節軟骨におけるマグネシウムのキレート化は.軟骨マトリックスを維持する役割を持つ細胞表面受容体のレベルで.軟骨細胞統合のための伝達シグナルを遮断するため.最終的に不可逆的な軟骨損傷を形成するなど.その後の悪影響の重要な要因であると推測された。
キノロン系抗菌薬のキレート活性と軟骨毒性の相関は.マグネシウム製剤やビタミンEの補給によってキノロンによる軟骨損傷が軽減されることからも.さらに支持される。
(ii) 活性酸素の発生。
フローサイトメトリーによりin vitroで培養した軟骨細胞の酸化を検出したところ.ofloxacinとnorfloxacin l0mg・L-1ともに細胞内の活性酸素H2O2産生の増加を引き起こし.細胞外マトリックス成分（コラーゲン.ヒアルロニダーゼ）の構造破壊につながることが判明した[23]。
(iii) DNAトポイソメラーゼの阻害。
軟骨細胞はQNの作用の主な標的部位であり.QNは軟骨細胞のDNAトポイソメラーゼを阻害することによって軟骨細胞を損傷する。
以上のように.キノロン系抗菌薬の関節軟骨に対する副作用に関する実験的研究および臨床的報告が増加している中で.これらの関節合併症が実際にキノロン系抗菌薬の毒性によって誘発されているかどうかについては.大きな関心が持たれていると思われます。 関節症状を呈する患者さんとその嚢胞性線維症について.短期.中期.長期のフォローアップを行う大規模な無作為化二重盲検比較試験を実施したら面白いと思うのですが。 対照群を設けて.バレニクリン群と他のプラセボ群との関節合併症の発生率を詳細に比較することになる。 今回得られた結果は.キノロンが関節軟骨に悪影響を及ぼすかどうかを判断する上で.必ずや良い影響を与えるものと思われます