バセドウ病眼症は.バセドウ病の甲状腺外症状として最もよく見られるもので.眼窩組織の炎症反応.すなわち線維芽細胞（前脂肪細胞）の異常合成による脂肪量の増加により.眼筋.眼窩結合組織および組織のリモデリングを起こすことが特徴である。 甲状腺表面抗原と眼窩表面抗原の免疫交差反応がバセドウ病眼症の病因であり.眼窩線維芽細胞上のチロトロピン受容体（TSH-R）とIGF-1受容体（IGF-1R）が重要な役割を担っていると考えられている。
ここ数年.バセドウ病眼症の病態に関する論文が多く.最新の研究成果を反映しているとはいえ.レビューでは主に活動性バセドウ病眼症の治療に焦点が当てられ.免疫抑制の重要性が強調されている。 最近の関連研究（ほとんどが自由診療）では.新しい治療法の有効性が報告されており.これらの生物学的製剤はステロイド系免疫抑制剤の代替となる可能性があるとされています。
何十年もの間.活動性のバセドウ病眼症に対する治療の第一線はステロイドであった。現在使用可能な薬剤と同等以上の抗炎症および免疫抑制効果を持つ他の薬剤を支持する説得力のあるデータがないためである。 ほとんどの研究で.副腎皮質ステロイドは眼窩の炎症と充血を抑えることができることが示されています。
通常.プレドニゾンの経口投与（0.5-1mg/kg/d）で1週間以内に改善し.その後.徐々に投与量を減らして.改善を維持するのに必要な最小限の量にします。 しかし.投与が長期化した場合.肝毒性.クッシング症候群.骨粗鬆症.白内障.緑内障.糖尿病などの長期的な副作用が現れることがあります。
近年.メチルプレドニゾロン（ivMP）ショック療法は.経口高用量プレドニゾンよりも効果が高く.副作用が少ないという研究結果が増えています。 しかし.この治療法の限界は.活動性のバセドウ病眼症患者のかなりの割合（20〜30％）がivMPに反応せず.さらに10〜20％が治療停止後に再発しやすいということです。
欧州バセドウ病眼科グループセンターが最近実施した活動性バセドウ病眼症患者を対象とした大規模多施設共同臨床試験では.ショック療法としてivMP高用量（累積用量7.5g）を投与した患者の約70％に炎症の改善が見られ.高用量のivMPの効果は中用量（5g）や低用量（2.5g）に比べて強いが.眼筋機能の改善は50％にとどまっていることが示されました。 しかし.眼筋機能の改善が見られたのは50％にとどまりました。
最大で20%の患者さんがどの量のステロイド治療にも反応せず.さらに重要なことに.4%以上の患者さんが疾患の進行を経験し.眼窩内の視神経が抑制されて甲状腺関連眼症視神経症（DON）に罹患しやすくなっています。
このため.ここ数年.バセドウ病眼症の病態に関わる異なる抗原を標的とした新薬が利用可能であるという仮説のもとに.代替免疫抑制療法が発見されている。
バセドウ病眼症における免疫療法のターゲット
バセドウ病眼症の炎症反応期（病気の進行により眼窩が拡大し.視機能が低下し.患者のQOLに影響を及ぼす活動期）には.第一に炎症標的臓器に発現する抗原.すなわち線維芽細胞表面のTSH-RやIGF-1R.第二に病気の多段階進行に関わる炎症サイトカインなどの液性因子.第三に免疫エフェクターなどが主に関連していると考えられています。 因子.そしてまた.免疫エフェクター細胞.B細胞.T細胞である。
TSHレセプターをターゲットとする
現在利用できる物質は小さなTSH-R分子で.2つの研究グループが甲状腺細胞と眼窩線維芽細胞でその役割を研究している。 彼らの研究は.TSH-R拮抗薬の開発にとって重要な手がかりを与えてくれる。 これらの小分子は.TSH-Rアゴニスト（受容体の活性化）.ニュートラルアンタゴニスト（アゴニストによる受容体の活性化の抑制）.インバースアゴニスト（アゴニストによる受容体の活性化の抑制.および基礎的・構成的活性化の抑制）として機能することが可能である。
リバースTSH-Rアゴニストは.バセドウ病甲状腺機能亢進症の治療.特に寛解を得る可能性が高い患者やバセドウ病眼症の患者に対して有効であると考えられる。 その結果.TSH-Rを発現するフィッシャーラット甲状腺細胞株（FRTL-5）において.Org274179-0は基底状態.TSH活性化.甲状腺刺激抗体活性化シグナルを阻害することが示された。
このように.TSH-Rアンタゴニストはバセドウ病眼窩線維芽細胞におけるTSH-R活性化を抑制することも可能であり.バセドウ病眼疾患の新規治療法として期待される。 これに加えて.別の低分子TSH-RアンタゴニストであるNCGC00229600は.眼窩線維芽細胞上のTSH-Rリガンドを阻害し.その結果.ヒアルロン酸が眼窩に蓄積されるようにする。 これらの知見は.将来.強力なTSH-R拮抗薬がバセドウ病の治療に役立つかもしれないという仮説を支持するものである。
IGF-1受容体をターゲットとする
IGF-1Rは.バセドウ病患者の眼窩の線維芽細胞にTSH-Rと共発現している。 Tietumumab（RV001）は.IGF-IR細胞外サブユニット構造ドメインに結合する完全ヒト化モノクローナル抗体で.これまで様々な固形癌やリンパ腫の治療薬として使用されています。 最近の研究では.正常な細胞やバセドウ病眼症の線維芽細胞の増殖を抑えることができることが分かっています。 Tietumumabは現在.活動性のバセドウ病眼症患者を対象とした第2相無作為化プラセボ対照臨床試験を実施中です。 本試験は.米国および欧州で実施され.80～100名の患者さんを登録する計画で.2016年に完了する予定です。
炎症性サイトカインをターゲットとする
腫瘍壊死因子（Tumour necrosis factor-α） 1．
炎症性サイトカインは.炎症反応の誘発と維持に大きな役割を担っています。 腫瘍壊死因子α（TNF-α）がバセドウ病やその他の自己免疫疾患に重要な役割を担っていることが研究により明らかにされています。 抗TNF薬エタネルセプトは.ヒト75kDa TNF-α受容体の細胞外リガンド結合ドメインを含む二量体融合タンパク質である。 エタネルセプトはTNFに特異的に結合し.TNFの細胞表面受容体への結合を阻害する。paridaensらは.活動性のバセドウ病眼症患者10人にエタネルセプトを投与したが.6人は効果がなかった。 さらに.現在までのところ.エタネルセプトの有効性と副作用がivMPより優れているという報告はありません。
2.インターロイキン6(IL-6)
バセドウ病眼症例では.IL-6および可溶性IL-6受容体が活性化され.血清可溶性IL-6受容体濃度が上昇することが研究で明らかにされています。 Tolimumabは.FDAが承認したヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体です。
G1抗体であり.中等度から重度の活動性の関節リウマチ（RA）の治療薬として.またIVMP抵抗性のバセドウ病眼症患者を対象とした最近の臨床試験で有望な結果を示しています。
本試験では.torlimumab投与後に18名の患者さんで臨床活動スコアが改善し.13名の患者さんで眼球隆起が減少し.15名の患者さんで眼球運動性が改善し.眼窩減圧術を必要としなかった1名で圧迫性視神経症が改善したことが示されました。 この予備的な肯定的な結果は.詳細な臨床試験を保証するものです。
3.インターロイキン-1(IL-1)
Cawoodらによる初期の研究では.IL-1がin vitroで小窩繊維芽細胞の増殖を刺激し.その活性はタバコエキスの培養液への添加により増強されるが.この効果は抗IL-1抗体により阻害されることが示された。 これらのデータは.IL-1シグナル経路の遮断が活動性バセドウ病眼症の治療に有効であることを示唆しているが.この仮説はまだ臨床試験で検証されていない。
B細胞をターゲットとする
B細胞除去療法の治療効果は.ヒトの自己免疫疾患を促進するB細胞の役割を強調する。 B細胞は.様々な免疫反応に関与している。 抗原特異的な増殖の後.B細胞は胚中心に入り.抗原受容体を変化させ.血清抗体レベルの生成と維持に関与する長寿命のメモリーB細胞凝集塊を生成する。
自己免疫疾患では.自己抗体が特定の受容体（バセドウ病における甲状腺細胞膜のTSH受容体など）と直接結合することによって.あるいは組織内で免疫複合体を形成して局所的に補体反応を活性化し.炎症を誘発することによって病気の原因となる場合がある。B細胞も自己免疫反応の引き金を引くのに重要な抗原提示細胞である。
リツキシマブ
リツキシマブ（RTX）は.非ホジキンリンパ腫.関節リウマチ.疣状肉腫の治療薬としてFDAから承認されていますが.適応外の様々な自己免疫疾患の治療にも使用されています。リツキシマブは.ヒトBリンパ球特異的抗原であるBリンパ球抗原を標的とするヒト-マウスキメラモノクローン抗体です。Bリンパ球抗原はB細胞の少なくとも95%に発現していることが分かっています (未熟から成熟のB細胞)には存在するが.抗体産生形質細胞には存在しない。
このように.RTX療法ではBリンパ球と短命の形質細胞が除去され.長命の形質細胞が残されます。 そのため.末梢B細胞が枯渇しても.抗体産生は維持され.レベルも変化しない。
ヒトにおいては.自己免疫疾患に対するRTXの作用機序は未だ不明であり.主に直接的なB細胞枯渇作用または間接的な自己抗体産生抑制作用が関連していると言われています。 注目すべきは.治療への反応が必ずしも完全なB細胞枯渇と関連していないことと.RTXが血中の自己抗体に影響を与えない可能性があることです。 RAに対するRTXの臨床試験において.RTXは症状の軽減に有効であり.通常8～16週間で改善がみられました。
この効果は，B細胞減少期間（通常16〜24週間）を通して維持された。 RTXは，Fcを介する経路とFabを介する経路の両方を通じて作用し，それぞれ抗体依存性細胞傷害と補体依存性細胞傷害の誘導という，2つの異なる免疫効果経路の活性化を伴うと思われる。 抗体依存性細胞傷害は.Fc受容体を発現する強力なエフェクター細胞（すなわちナチュラルキラー細胞や多形核顆粒球）の動員により出現する。 単球やマクロファージもまた.様々なマウスB細胞減少モデルにおいて重要な役割を果たし.炎症部位に動員されることが可能である。
バセドウ病眼症の治療にRTXを使用する根拠は.病原性自己抗体の産生を阻止することであり.B細胞の枯渇は抗原提示と炎症性サイトカインの産生を伴う。 RTXは.中等度から重度のバセドウ病眼症患者1名の治療に成功したという最初の報告以来.43名のバセドウ病眼症患者を対象に.そのほとんどが非対照試験で実施されています。
最近の2つの報告では.RTXは現在の自己免疫性関節リウマチ治療よりも低用量でもバセドウ病眼症患者に有効である可能性があることが強調されている。salviらは.わずか100mgの薬剤を注射した後.サイトカインの瞬間的放出による副作用のために2人の患者でRTXの漸増が中止されたと報告している。 を減少させ.不活性バセドウ病眼症を改善する。
さらに最近.Mitchellらは.活動性ステロイド抵抗性バセドウ病眼症の患者8人と非活動性バセドウ病眼症の患者1人をRTXで治療した。 その結果.5名（55％）の患者さんがDONの臨床症状を呈していました。 末梢血B細胞減少の前に.2人の患者がRTXを全量（1000mg.2回）投与されたものの.6人の患者は500mgの投与のみ.2滴.さらに3滴を投与されました。
疾患活動性の高い患者さんでは.バセドウ病眼症は急速に改善し.初回注射後に軽度の副作用を経験した患者さんは4名のみでした。 DONを併発した患者さんでは.全員に症状の改善が見られ.NOSPECSの分類もグレード6からグレード4へと減少しました。
無作為化臨床試験や定量的有効性試験の不足により.活動性バセドウ病眼症の治療に適した用量はまだ見つかっていない。 Salvi らは.活動性の中等度から重度のバセドウ病眼症患者を対象に.CAS の減少を主要評価項目として.RTX と ivMP の有効性を比較検討した。 ).
24週目には.RTX投与群では全例に.ivMP投与群では69％に症状の改善がみられました（p<0.001）。RTX投与群では再発がなく.ivmp投与群では5名に再発がみられました。 副次的評価項目（total eye score.死亡率.QOL）のデータは.rtxが疾患修飾療法であるかどうかの判断材料となります。 <
p=””>そしてStanらは.RTXはプラセボ群と比較して.活動性バセドウ病眼症に有効でないことを明らかにしました。 本試験は21名の患者を対象に行われ.RTXによる治療後に視神経症を発症した症例は2例でした。 募集基準の違いは.これら2つの研究の結果の偏りを説明できるかもしれない。
輸液関連副作用は.通常.RTXの初回投与時に発生し.RTXの最も一般的な副作用であり.ヒト化モノクローナル抗体であることに関連している可能性があります。 投与前に抗ヒスタミン剤と低用量のヒドロコルチゾンを事前投与し.投与開始1時間は点滴速度を遅くすることで副作用を軽減することができます。 炎症性サイトカインの放出と補体の活性化は.急性輸液反応の原因であり.10％の患者に発生する可能性があるが.通常は可逆的である。
また.RTXは感染症.特にB型肝炎の再発のリスクを高めることが報告されています。 疾患リスクの上昇は.投与量や投与期間と関連しており.がん患者においてより一般的です。 3000人のRA患者を対象とした最近のレトロスペクティブな解析では.9.5年の観察期間において.RTXはプラセボおよびメトトレキサートと比較して.重篤な感染症の発生率が同程度であることが示されました。 悪性腫瘍のリスクの増加は.経時的に観察されなかった。
この解析から.RTXは複数コースの治療後でも経時的に忍容性が向上することが示唆されました。 進行性多巣性白質脳症（PML）は.RTX投与患者において報告されているが.主に全身性エリテマトーデス（SLE）の患者において報告されている。 PMLの少なくとも40％は.免疫抑制が比較的緩やかなSLE患者を含めて発生しており.SLE自体もPMLの発症を予測できる可能性が示唆されます。
T細胞をターゲットにした
バセドウ病眼症患者において.RTXが末梢血T細胞にも影響を与えるという研究結果があります。活動性の高い重症バセドウ病眼症患者8名に.RTXを1000mgおよび500mgの用量で2週間ごとに投与し.投与後に抗アレルギー剤を投与しました。 予想通り全ての患者でB細胞の減少が見られたが.IGF-1Rを発現するT細胞サブセットのレベル低下も治療前と比較して臨床症状の改善と関連していた。 このような作用機序がRTXによるバセドウ病眼症の臨床症状の改善の背景にあるのか.それとも単に治療に伴う偶発的な現象なのかは.今後の研究によって明らかにする必要がある。
結論
バセドウ病眼症に対する将来の治療法として.新しい免疫抑制剤の使用は.ここ数年.非常に関心の高い新しい研究分野になっています。 利用可能なデータでは.いくつかの有望な結果が得られていますが.これらの研究のサンプルサイズが小さすぎます。 したがって.これら現行のすべての生物学的製剤の治療成果を実証する大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験が期待されています。 一方.RTX研究（最も広く研究されているモノクローナル抗体）のデータが今後発表されることが期待されています。 RTXはバセドウ病眼症の改善効果があることを示唆する初期結果であると思われます。