要旨：眼窩線維芽細胞（OF）は.チロトロピン受容体（TSHR）.インスリン様成長因子-1受容体（IGF-1R）および免疫調節分子を発現し.適切な刺激により一部はヒアルロン酸（GAG）や炎症性メディエーター.自己抗体を生産し.一部は脂肪細胞へ分化し.バセドウ病眼症の主たる標的細胞である。 バセドウ病における自己免疫の主な標的細胞である[1]。 したがって.サイトカイン活性の抑制.Bリンパ球の減少による抗体産生の抑制.OFの脂肪分化の抑制は.バセドウ病眼症の新たな治療薬のターゲットとなる可能性があります。
バセドウ病眼症（GO）は.甲状腺関連眼症とも呼ばれ.バセドウ病に関連し.かつ比較的独立した臓器特異的自己免疫疾患である。 細胞やB細胞.最終的には複数のサイトカインや自己抗体を産生します。 最近の研究では.眼窩0Fはサイトカイン刺激に反応してGAGや炎症性メディエーターを産生する亜集団もあれば.脂肪細胞に分化する亜集団もあり.様々な表現型が発現していることが明らかになっています。 バセドウ病眼症の病態におけるOFの役割をさらに解明することで.GOの新たな治療ターゲットが得られる可能性があります。
1 OFとGOの病態
1.1 OFとサイトカイン
国内外の研究により.GO患者の後球組織には複数のサイトカインが存在し.Th1サイトカインが優位であることが証明されている。 これらのサイトカインの中には.OFの増殖を促し.GAGを大量に分泌し.ヒト白血球抗原クラスII分子（HLA-II）.細胞接着分子-1（ICAM-1）.熱ショックタンパク質-72（HSP-72）などの様々なサイトカインや免疫調節分子を生成し.眼窩内の局所炎症反応を増幅するものがある[2]。 これらの中には.OFを刺激して成熟した脂肪細胞に増殖・分化させ.眼窩後部の脂肪組織の体積を増加させ.最終的に眼瞼下垂症を引き起こすものがあります。 さらに.眼窩OFには体の他の組織にはないCD40が優位に発現していること.CD40はTリンパ球が高レベルで発現している受容体CD154と結合する重要なBリンパ球活性化因子であることが研究で明らかになった。 CD40/CD154結合により線維芽細胞がIL-1.IL-6.IL-8などの種々の炎症性メディエーターを大量に生産し.さらに バセドウ病患者の眼窩内にGAGが蓄積され.組織水腫や眼球外腹の肥大をもたらす[3]。
1.2 OFと脂肪の形成
CTスキャンによると.GO患者の多くは眼窩内脂肪と眼筋の両方が増加しているが.どちらか一方が優位な患者もいる[1]。西田[4]らは.TAO患者では眼窩内脂肪組織量の増加が眼筋外量増加より有意に高く.眼窩内容量とGO前額面の相関係数は眼筋外量の相関係数より有意に高いと発表している。 眼窩内容積とGO前突の相関係数は.眼球外筋容積の相関係数よりも有意に高い値を示した。 増加した眼窩内脂肪組織は.RF分化により形成されている。 マウス線維芽細胞（NIH3T3）にPPAR-γレトロウイルス発現ベクターをトランスフェクションすると.PPAR-γリガンド依存的にマウス線維芽細胞が脂肪細胞に変化することが明らかにされました[5]。 Smith[7]も.新生児の血管間質から.また成人の体脂肪や結合組織のさまざまな部位から.線維芽細胞前駆細胞と呼ばれる脂肪細胞に分化できるOFの亜集団を分離しています。 ある条件下では.この線維芽細胞前駆細胞が成熟した脂肪細胞に分化し.球根後方の脂肪組織の体積を増大させ.最終的に前突症に至ることがあります。
1.3 OFとTSHR
最近の研究では.GO患者の眼窩内組織において.OFから分化した脂肪細胞がTSHRの主な供給源であることが示されている。 眼科疾患の有無にかかわらず.バセドウ病患者の眼窩内脂肪組織にTSHR mRNAおよびタンパク質が発現していることが研究で確認されており[8].GO患者ではGOでない患者よりもTSHRレベルが実際に高く.TSHRの眼窩内発現増加が疾患の発生に関与している可能性が示唆された[9-10]。
mRNAのレベルは.患者の臨床的活性と正の相関があり.この考えをさらに裏付けるものでした[11]。 成熟脂肪細胞では.TSHR.PPAR-γ.レプチン.リポカリンのmRNAレベルが未分化細胞に比べて約10倍高いことが分かっています[12]。 脂肪組織が正常組織と比較して優れていること.およびTSHR
mRNA レベルは.レプチンおよびリポカリンの mRNA レベルと有意な正の相関を示しました。 また.in vitroの実験では.GO患者の組織でレプチンやTSHRの遺伝子の発現が有意に増加することが証明されている。
1.4 OFとIGF-1R
Pritchardら[13]は.GO患者のOFがIGF-1Rを発現していることを示し.OFはin vivoでIgGにより活性化し.IGF-1R活性の上昇と炎症部位への活性Tリンパ球の浸潤をもたらすことがわかった。 Pritchard [14]は.GO患者の循環血液中に抗IGF-1R抗体の存在を示唆し.IGF-1Rがバセドウ病における二次抗原として.リンパ球の輸送に重要な役割を担っている可能性を示唆した。 さらに.IGF-1とIGF-1Rの組み合わせは.OFの大量増殖をさらに促進させる可能性がある。
2 GOの免疫療法
GOの活動性の客観的評価は.MRI.オクトレオチドを用いたSPECT法[15].およびMouritsが活動期の臨床症状に基づいて開発した疾患活動性スコアリング基準により比較的容易に行うことができる。 Christopher [16]らは.全身性の高用量ホルモンショック療法単独または眼局所放射線療法との併用が最も有効な治療法であることを示している。 近年.OFの研究により.GOの治療に有用な新しい治療標的が開発されています。
2.1 サイトカイン活性の抑制
GO の初期病態におけるサイトカインと OF の相互作用の理論的基礎に基づけば.炎症反応性サイトカインと炎症メディエーターを標的とするモノクローナル抗体.特に TNF-a ブロッカーまたは IL-1 レセプターブロッカーが特に有望である [17]． [コモロフスキーら[19]は.バセドウ病の高齢女性GO患者にインフリキシマブを投与し.良好な結果を得ています。 Bonaraら [22] は.グルココルチコイドに反応しないGO患者をリツキシマブで治療することに成功した。 El Fassiら[23]は.infliximab.enalexib.rituximabがGOの治療に良い可能性を持っていると結論付けています。 サイトカインモジュレーターのhexoketococine（Ptx）は.HLA-DRの発現とTNF-aの転写を阻害し.IL-1.6.IFN-rの産生を低下させ.それによって.これらの炎症性サイトカインが刺激するGAGの合成と分泌を抑制し.臨床的にも用いられている。Balazs [24] はグルココルチコイドが禁忌である中程度の活動性のGO患者10人にPtxで治療を行い.すべての患者が Finamor [25] らは.不活性型 GO 患者の眼瞼下垂に Ptx が有効であると結論づけた。 さらに.CTLA4-IgやアレファセプトなどのTリンパ球のコスティミュレーションシグナル阻害剤は.T細胞の活性化とサイトカイン産生の抑制に必要な「セカンドシグナル」を遮断するため.理論的には.免疫反応の初期段階をターゲットとして.抗体産生と炎症性サイトカイン分泌を抑制する二つの効果を発揮します。 これらの免疫反応の初期段階を標的とすることで.理論的には抗体産生と炎症性サイトカインの分泌を抑制する二重の効果があり.非常に有望な薬剤である[26]。
2.2 IGF-1Rの受容体への結合の阻害
IGF-1とその受容体の結合を阻害する薬剤やIGF-1R活性を標的とする薬剤は.眼球細胞に対するIGF-1受容体の循環血中抗体の作用を抑制するため.GO療法のもう一つの可能性を持つ[13]が.IGFには発癌促進作用があるため.抗IGF-1R抗体.IGF-1Rチロシンキナーゼ低分子阻害剤.アンチセンスRNA断片などの生物薬剤が挙げられる 生物学的製剤は積極的に開発されていない。 成長阻害剤アナログは.IGF-1の組織への作用を直接的に阻害することができる。また.血漿中の成長ホルモンの濃度を下げ.GAGの合成を抑えることにより.間接的にIGF-1の作用を阻害することもできる。Tリンパ球からのリンパカインの放出を阻害し.サイトカインの作用を抑制する[15]。臨床的にはOctreotideやLanreotideなどがよく使われており.新しい成長阻害剤アナログSOM230は.高い成長阻害性受容体を有していた。 親和性[15]。
2.3 Bリンパ球の減少.抗体産生の抑制
抗TSHR抗体やIGF-1R抗体がGO病の発症に関与しているという証拠がかなりあるので.Bリンパ球を減らし.CD20との結合を阻害し.早期に抗体産生を抑制することが有効である可能性がある[15]。 現在使用されている生物学的製剤は.抗Bリンパ球剤メルファラン.CD20に対するヒト-マウスキメラモノクローナル抗体（RTX）で.RTXは正常および悪性Bリンパ球の表面抗原であるCD20抗原に対して直接作用し.B細胞のアポトーシス.補体および抗体依存性細胞傷害を媒介するものである。 El Fassi [29]は.RTXは.TRAbレベルが低いGO患者において.抗体レベルに影響を与えず.耐久性のある緩和を提供したが.TRAbレベルが高いGO患者には効果がないように思われることを示した。 最近では.Komorowski [21]らも.初期の活動的なGOに対してRTXで良好な結果を得ている。
2.4 脂肪分化の抑制と組織リモデリングの防止
成熟脂肪細胞へのOF分化の初期段階をターゲットにすることは.現在のホットな研究テーマである。 Valyaseviら[12]は.PPAR-γアゴニストのrosiglitazone（RGZ）がin vitroで眼窩線維脂肪前駆細胞の分化と成熟を促進し.PPAR-γアンタゴニストのbisphenol propane diepoxide（BADGE）がRGZの効果を拮抗することを示しました。 Starkeyら[30]は.PPAR-γ拮抗薬GW9662がin vitro試験で脂肪細胞の分化を阻害することを示し.PPAR-γ結合を特異的に阻害する薬剤がGOの代替治療として有望であることを示唆しました。 チアゾリジン系薬剤の投与後にGOが悪化する同様の事例が報告されており［31-32］.Dorkhanらによる最近の研究では［33］.ピオグリタゾン投与後に一部の2型DM患者で眼球突出が増加したことが報告されている。 このことから.GO患者においてPPAR-γアゴニストは禁忌であり.PPAR-γアンタゴニストまたはPPAR-γシグナル伝達系を阻害する薬剤が.活動期のGO患者に対する新しい治療法になる可能性が示唆された。 さらに.Vondrichova Tら[34]は.diclofenacがシクロオキシゲナーゼ（COX-2）阻害作用.抗PPAR-γ作用.脂肪生成作用を有することを示し.今後のGOの治療の方向性となる可能性があることを示しました。
3 まとめ
GOの病態とそれに関連する免疫療法は.医学分野のいくつかの分野で徐々に注目されるようになってきた。 GOの病態がさらに解明されれば.GOの新たな治療標的が見つかるだろうが.GOの予防や治療のための薬剤は.その安全性.用量効果比.有効量.関連副作用を評価するために.多施設における多数の前向き無作為化二重盲検実験試験が必要である。