現代女性の高度な教育の追求と社会活動への参加は.現代社会に様々な変化をもたらし.晩婚化.離婚率が徐々に増加しています。 結婚時の女性の年齢が遅れるにつれ.不妊症の発生率が高まり.年齢上昇が女性の生殖機能に与える影響が懸念されるようになってきています。 高齢者における生殖生理学および病理学の様々なレベルおよび側面を扱う詳細な研究は.不妊症の病因の理解を深めるだけでなく.不妊関連疾患の管理オプションを継続的に改善するために重要である。
本章では.年齢変化が女性の生殖内分泌学と生殖能力に及ぼす主な影響と.高齢女性の生殖能力における体外受精胚移植技術の役割に焦点を当てます。
I. 女性の生殖内分泌調節軸
女性の内分泌系には.視床下部.下垂体.松果体.副腎.甲状腺.卵巣など.体内のすべての内分泌腺が含まれます。 視床下部-下垂体-卵巣軸（H-P-O軸）は.女性の主要な機能軸であり.生殖および内分泌の調節に重要な役割を担っています。
視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の調節のもと.下垂体から卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）が分泌され.卵巣性ホルモンはFSHとLHの作用に依存し.子宮内膜周期は卵巣からの分泌性ホルモンの調節を受けます。
視床下部の神経分泌細胞から卵胞刺激ホルモン放出ホルモン（FSH-RH）と黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）が分泌され.視床下部と下垂体の間の門脈系を通って下垂体前葉に入り.視床下部から分泌されるホルモンの制御を受けてFSHとLHを分泌して成熟卵胞の排卵を促し.排卵後卵胞を黄体にしてプロゲステロンとエストロゲンを産生するのです。 性腺軸は.視床下部からのホルモン分泌によって制御されている。 性腺軸の機能は.神経調節とホルモンのフィードバックによって制御されています。
多量のエストロゲンは負のフィードバックにより視床下部での FSH-RH の分泌を抑制し.正のフィードバックにより視床下部での LH-RH の分泌を促します。多量のプロゲステロンは負のフィードバックにより LH-RH の分泌を抑制します。 視床下部が卵巣性ホルモンのネガティブフィードバックの影響を受けてGnRHの分泌が低下すると.下垂体ゴナドトロピンの分泌も低下し.黄体はGnのサポートを失って萎縮し.そこからの卵巣ホルモン2種の分泌も低下します。 卵巣ホルモンのサポートがなくなるため.子宮内膜が萎縮.壊死.出血.剥離を起こし.月経が起こります。
卵巣性ホルモンが減少すると.視床下部の抑制が解除され.視床下部は再び関連する放出ホルモンを分泌できるようになり.次のサイクルが始まる.というわけです。 視床下部-下垂体-卵巣軸は.完全かつ協調的な神経内分泌系であり.それぞれのリンクが独自の神経内分泌機能を持ち.互いに制御しあい影響を及ぼしている。
インヒビンは.糖タンパク質ポリマーで.卵巣のパラクライン調節因子として下垂体からのFSH分泌調節に関与しており.αとβの2つのサブユニットからなり.その組成によりインヒビンAとBの2種類に分けられる。 インヒビンBは女性の卵巣の顆粒膜細胞.男性の精巣の支持細胞で産生され.インヒビンAは黄体にあるフラビン化顆粒膜細胞で産生される。 正常な月経周期では.インヒビンAまたはインヒビンBのどちらかが.下垂体からのFSHの放出を抑制する作用があります。
アクチビンはインヒビンと類似した物質で.インヒビンとは逆の働きをし.下垂体細胞からのFSHの分泌と原始卵胞の発育・継続の両方を促進します。 レプチンは視床下部-下垂体-卵巣軸を活性化し.血漿レプチン濃度の変動は LH および E2 と同期している。
アンドロゲンは.卵巣機能を正常に保ち.卵胞を発育させるために重要です。
アンドロゲンは.エストロゲンの合成基質であり.小卵胞の成長と顆粒膜細胞の増殖を促進し.FSH受容体.IGF-IおよびIGF-I受容体の発現を刺激します。アンドロゲンは卵胞の成長と発達に二重の役割を果たします。低卵巣症の患者におけるアンドロゲン補給は.卵巣反応を高め.妊娠成績を改善します。PCOS患者の持続的高アンドロゲン血症では.以下のことが起こり得ます。 PCOS患者における高アンドロゲン血症の持続は.初期の卵胞発育異常を引き起こし.生殖機能に影響を与えますが.アンドロゲンによる卵胞発育調節のメカニズムや臨床現場での安全かつ有効な適用については.さらなる研究が必要です。
高齢女性における内分泌特性と生殖機能の変化
高齢女性の内分泌系の変化は.主に卵巣機能が低下する性腺軸と.その前後に対応する副腎軸と成長ホルモン軸の変化である。 女性の加齢に伴って最初に変化する内分泌腺は卵巣であり.閉経の約10年前から.無排卵月経周期の増加.エストロゲン濃度の軽度低下.FSHの上昇.卵胞期の短縮や黄体機能不全.受胎能力の低下などの卵巣機能の変化が現れ.一連の生理的・病理的変化を経て.やがて閉経に至ります。
内分泌ホルモンや月経周期の加齢による変化は.卵巣内の卵胞数の減少が進行した結果です。 この変化は.卵胞期の初期に超音波検査で卵巣の大きさと洞房卵胞の数の減少を確認することで確認することができます。 いわゆる生殖年齢というのは.実は卵巣の年齢で.18歳から31歳までは卵胞の数や卵子の質が最も良く.31歳から37歳までは低下し.37歳から45歳までは急激に低下して51歳ではほぼ「0」になるという.有名なファディ曲線があります。
2001年のリプロダクティブエイジングステージングワークショップでは.女性の生殖機能を.周期の規則性.内分泌の変化（FSH）.排卵の有無.卵子機能の相対的な繁殖力に基づいて6段階（-5〜＋2）に分類しました。 月経周期が規則的である。
が.FSHの上昇を伴い.明確な境界がなく数年にわたり生殖能力が微妙に低下するだけなので.最初の3相を総称して生殖相ともいう。月経周期は規則的であるが短くなり（正常より7日以上）.FSHが上昇すると.-2相すなわち早期更年期移行に入り.周期間に60日以上の脱落周期があると-1相すなわち後期更年期移行となり.無月経の4ヶ月以内に月経が始まる。 閉経後4年以内を早期閉経（+1期）.閉経後4年以降死亡までを後期閉経と定義しています。
実年齢は卵巣年齢を反映しているとは言い難いため.各ステージの実年齢に明確な切り口はない。 しかし.いくつかの研究では.女性は38歳以降に月経周期の短縮.FSHの上昇.卵胞無月経の加速.月経機能の低下を示すとされており.それゆえ40歳から45歳の段階は生殖機能低下期とも呼ばれています。
内分泌と月経周期の変化。
1.生殖期における内分泌の変化
血清FSH値の最初の上昇は.通常.生殖期後期に見られ.10miu/mlをカットオフ値とするところもあるが.検査機関によって.それぞれの事情に応じた基準値を設定する必要がある。 生殖後期にはエストラジオール（E2）値は正常か軽度上昇し.E2が上昇するとFSHの上昇を抑制するので.FSH値はE2値と一緒に検査する必要があります。
FSHが1回上昇しただけで生殖後期と分類されますが.FSHが正常で月経周期が規則正しい40-45歳の女性の約30％がFSHの上昇を認め.この年齢層の女性は最初のFSH検査が正常であれば再検査を受ける必要があります。
血清アンドロゲン値は.生殖初期の年齢で急激に低下し.閉経しても大きな変化はありません。 閉経後の女性の卵巣は.まだテストステロンを生産していますが.女性の生殖におけるアンドロゲンの役割は.まだ十分に理解されていません。
排卵が規則的で卵胞FSH値が正常な35歳以上の女性では.FSH値は卵胞期初期にわずかながら有意に上昇し.インヒビンBは卵胞期を通じて低下します。 月経周期のある高齢女性では.黄体期にインヒビンA.インヒビンB.黄体形成ホルモンが減少するが.E2は変化しない。 したがって.インヒビンBの最も早い減少は.閉経の始まりを告げる卵胞の急激な減少時に明らかになり.インヒビンBレベルの減少は.加齢による卵胞数の減少に対応していることが示唆される。
高齢の妊産婦の月経周期は.利き卵胞の早期発育と排卵に関連したFSHの選択的増加.および卵胞液中のアクチビン発現レベルの上昇によって特徴付けられ.高齢の女性における早期排卵と関連している可能性があります。
2.更年期移行期と閉経期における内分泌の変化
FSHは閉経期を通じて徐々に上昇しますが.ステージ-3からステージ+1までのカットオフ値を設定するには.その変動が大きすぎるのです。 更年期移行期には.FSHの特徴的な増加に加え.卵胞の萎縮の進行によりE2の分泌が徐々に減少し.停止することがあります。 卵巣の間質細胞は.まだ若干のアンドロゲン分泌があります。 卵巣にアロマターゼがないため.卵巣内でアンドロステンジオンがエストロゲンに変換されないのです。
主に副腎皮質から出るアンドロステンジオンは.腺外脂肪組織でエストロン（E1）に変換される。 エストロンとエストラジオールは.主に脂肪.筋肉.脳.肝臓.腎臓.皮膚などの組織で互いに変換されることもあり.閉経後の女性のエストロゲンは.妊娠可能年齢の女性と異なり.主にエストロネが占めている。
LHはFSHより遅れて変化しますが.最終的にはこの期間に徐々に上昇し.プロゲステロンは排卵が停止するため.値が下がります。 また.FSHの上昇の下地にインヒビンBの低下があり.卵巣機能による変化はFSHよりも早く.より正確に卵巣機能の変化を反映しているという説もあるが.コンセンサスは得られていない。 閉経初期になると.卵巣ホルモンの分泌はさらに減少しますが.アンドロゲンはまだ分泌されており.FSHとLHの値は徐々に上昇します。 閉経後期にはエストロゲンが低下し.ゴナドトロピンがやや減少します。
加齢に伴う血清レプチン値の変化についてはやや議論のあるところですが.一般に年齢とともに低下する肥満度に関連している可能性があります。 近年.多くの研究により.抗ミュラーホルモンの低下と加齢との間に有意な相関があることが判明していますが.卵巣老化のマーカーとして臨床的に広く検証されたわけではありません。
高齢女性における妊孕性の変化。
女性の生殖能力は.生殖のピークから閉経まで（-4〜-1期）緩やかに低下し.生殖能力の低下は.FSHの上昇や月経の周期的変化に先行して生殖機能の老化を示す最初の徴候となります。 年齢は.主に卵子の質や子宮への影響により.女性の妊孕性に独立して影響を与える重要な因子であり.妊孕性に制限のないカップルの妊孕性と比較することで確認することができます。
1989年のアメリカのデータによると.出生率は25歳未満で28％.25〜29歳で18％.30〜40歳で16％.35〜49歳で14％.40歳以上で6％であった。 一般に35歳頃から.卵子の数や質が低下したり.減数分裂で染色体が分離しなかったり.卵子のミトコンドリアDNAが失われたりします。 その後.年齢が上がるごとに着床率は約2.77％ずつ低下します。
過去20年間の欧米のデータでは.35歳以上の女性の妊孕性が著しく低下しており.その主な原因は以下の通りです。
1.排卵機能が低下し.卵の質が低下している。
2.出生率の低下。
3.妊娠の喪失率の増加。
4.子宮の局所的・全身的な機能が低下し.妊娠に適応しにくくなること。
5.遺伝子の異常は.受精や妊娠の維持に影響を与え.子孫に異常をもたらす可能性があります。
(1) 卵巣への影響
原始卵胞プールの卵胞減少速度は38歳以降に著しく加速し.残存卵胞数の減少が示唆されるが.これは原始卵胞の自然成長を抑制する因子の減少に関連していると考えられる。 卵巣の卵胞数はなぜ年齢とともに減少し.特に38歳を過ぎると急激に減少するのでしょうか？ 卵巣刺激サイクルでは.萎縮した卵胞のゴナドトロピンに対する感受性が徐々に低下していくことが観察されています。 複数の卵胞の成長と発育を誘導するためには.ゴナドトロピンの総投与量と治療期間の両方が年齢とともに増加する必要があります。
エストロゲン増加の速度やピークも減少しますが.これは少数の卵胞しか採用されないことを反映しています。 30歳以前では.外因性hCG治療によりアンドロゲン産生が減少するが.血清エストラジオール濃度は生殖期を除いて正常であり.おそらくFSHの代償効果に関連していると考えられる。 高齢女性と若年女性の卵胞発育のモニタリングと卵胞液性ホルモンの測定では.加齢による卵胞機能低下は見られず.卵胞の成長と発育は正常であった。
排卵時の卵胞サイズ.体積.インヒビン濃度は高齢女性と若年女性で同程度であり.卵胞液のプロゲステロン濃度.エストロゲン/アンドロゲン比は高齢女性の方が若年女性よりさらに高かった。 女性は加齢とともに卵巣内の卵胞が減少し続け.顆粒膜細胞はゴナドトロピンに対する感受性が低下していきます。
生殖補助医療技術の成功率は.年齢とともに低下します。 卵子獲得率や胚利用率が低下する一方で.胚の断片化率が上昇し.移植成功率が低下する。1989年から米国生殖補助医療学会と疾病管理予防センターが登録したART成功率の年次報告によると.年齢が成功率に最も大きな影響を与えることが示されている。
ARTの実施中.32歳以下の女性では.年齢は新鮮な非ドナー卵の適用と胚移植の妊娠率および出産率にほとんど影響しないが.32歳以上の女性では.妊娠率と出産率は年齢の増加とともに直線的に減少した。
高齢の女性は若い女性に比べて排卵期が規則的であり.前者はゴナドトロピンに対する感受性が低下した代償反応として血清FSH濃度が上昇する。 高齢の女性では.排卵前の卵胞は早く現れますが.それでも正常な時間枠内で発育・成熟し.卵胞液のプロファイルは健康な卵胞を示しています。 では.なぜ女性の生殖能力は年齢とともに低下するのでしょうか？ 加齢に伴う女性の生殖能力の低下や自然流産率の上昇は.卵胞の減少に大きく寄与し.異常卵子の発生率を高めることが研究により明らかにされています。
体外受精における未受精卵の遺伝子を調べたところ.卵子異数性の発生率は年齢とともに増加することがわかりました。 年齢による出生率の低下は.出生率の低下を反映しているだけでなく.妊娠中の流産や早産の割合が増加した結果でもある。 自然流産の発生率は.年齢が上がるにつれて高くなります。 自然妊娠の流産率は.30歳未満の女性では7〜15％と低く.30〜34歳で8〜21％とわずかに上昇し.35〜39歳で17〜28％と大幅に上昇し.44歳では34〜52％に上昇します。
2.子宮への影響
加齢に伴い.卵巣機能の低下に加え.卵巣ホルモンの影響で子宮や子宮内膜にも何らかの変化が起こります。 動物実験では.若い動物の胚を高齢の動物に移植しても.年齢とともに受精率や妊娠率が低下することが分かっており.子宮の老化が受精に何らかの影響を与えていることが示唆されています。 年齢とヒト胚受精率の関係から.単一胚移植の成功率は30歳未満の女性で約20％.35歳以上で9％.40歳以上で5％に低下することが分かっています。
高齢の女性では.血流量の減少.受容体量の減少.子宮壁の線維化など.子宮機能に影響を及ぼす多くの有害因子が存在します。 また.年齢とともに増加する子宮平滑筋腫瘍.子宮内膜ポリープ.子宮腺筋症なども.高齢女性の妊孕性に影響を与える要因になる可能性があります。
しかし.年齢が子宮内膜の成長や機能.ホルモン反応性に影響を与えることはありません。2000年の米国のART成功率の統計では.自分の卵子を使った高齢女性の生児出生率が低下しているのに対し.ドナー卵子を使ったIVF後の1周期あたりの生児出生率は43％で.受精者の年齢には関係ないことから.妊娠を決める上で卵子の質が最も重要な因子であることが示唆されます。
III.高齢女性の生殖補助医療
女性は「内分泌性閉経」よりも約10年早く「生殖性閉経」を迎えると言われており.閉経の10年前にすでに生殖機能が低下していることになる。 10％.自然流産率は50％以上です。 その主な原因は子宮と卵巣に起因すると考えられ.受胎を補助する前に必要な準備をする必要があります。
1.卵巣機能評価
高齢女性の妊娠率は低いのですが.患者さんの中には自然妊娠する方もいます。 現在では.月経3日目の血清FSH値を測定して判断するのが一般的です。 基準値は検査によって異なりますが.正常な月経周期の女性でFSH値が上昇すれば.通常は生殖機能の低下が始まっていると判断されます。 クロミフェン興奮試験やGnRHa刺激試験.FSH.LH.FSH/LH.E2.インヒビンのモニタリング.AMH検査などは.卵巣予備能や体外受精の予後を予測する上で貴重な検査となります。
卵巣予備能が低下する正確な年齢には個人差が大きく.30代や20代ですでに卵巣予備能が低下している女性もいますので.体外受精の適応が明確な不妊症患者さんでは.できるだけ早期に体外受精サイクルを開始し.妊娠率を高めるための準備を十分に行うことが重要なポイントです。
2.エストロゲンとプロゲスチンの併用療法
更年期女性の体内には少数の卵胞が残っていますが.卵巣機能の低下により.卵の質が低下したり.排卵されなかったりして.不妊症になります。 しかし.高齢の女性にホルモン補充療法を適用すると.乳がん.子宮内膜がん.卵巣がん.血栓症.糖尿病.高血圧.胆石症などのリスクを高める可能性があり.適応症.禁忌.注意原則をよく理解して使用する必要があります。
3.過排卵刺激法と体外受精（IVF-ET）。
40歳以上の女性では自然妊娠力が低下するため.それ以降の年齢では妊娠の可能性は低くなります。 不妊症に対する過排卵刺激法と子宮内人工授精の併用は.妊娠率を向上させることが研究で示されていますが.40歳以上の女性では.この方法の有効性はまだ十分ではありません。 高齢の女性では.IVF-ETは前者よりも有効ですが.42歳以上の女性ではまだ結果が悪く.40歳以上の女性ではIVF-ETによる妊娠はわずか9.8％しか文献上では報告されていません。
クロミフェン微量刺激.ロングレジメン.ショートレジメン.ウルトラショートレジメンなど.さまざまな過排卵刺激レジメンが用意されています。 卵巣機能低下に対する反応。
(1)GnRHaの投与量を減量する。
(2)FSHの開始用量を増やす。
(3) GHと結合し.IGF-1の局所合成をアップレギュレートすることにより.FSHの顆頭細胞や卵胞膜への作用を増幅させる調節を行う。
4.卵子提供・代理出産
1984年.世界初の卵子提供による体外受精-ETが誕生し.正常な卵子を持たないカップルに子供を持つ希望を与えた。
近年.卵子提供によるIVF-ETが実績ある妊娠補助装置として利用されているが.卵子提供には明確な適応が必要である。
(1) 早発性卵巣不全.先天性卵巣欠如（Tuener症候群）.腫瘍による両卵巣摘出などの卵巣不全または卵巣欠如の場合。
(2) 女性が遺伝性疾患または核染色体異常である場合。
(3)閉経後に死亡した場合。 この現象は.卵巣予備能の低い高齢の女性（38歳以上など）に多く見られますが.若い女性にも時々見られます。 この原因は.大量のゴナドトロピンが卵巣に到達して働かないにもかかわらず.過去の数回の骨盤手術によって卵巣への血液供給に影響を受けていることが関係していると思われます。 卵子提供による体外受精・胚移植は.受精率・妊娠率を高め.流産率・染色体異常の発生を抑制します。
代理出産は.当初.卵巣機能があっても子宮の要因で妊娠できない人のために行われました。 代理出産は.更年期で卵子がない.または妊娠に耐えられない状態（重度の心臓病や高血圧など）でありながら.自分の夫との間に子供を授かることを期待する高齢の女性が利用できます。 代理出産を認めている国もありますが.その場合はまず医学的な適応が必要です。 患者夫婦の診察.日常的な排卵促進.体外受精の実施.胚の冷凍保存（6ヶ月間）.HIV検査陰性の後.冷凍・解凍した胚を代理母に移植します。