1.種類とその物理化学的性質
(1）Menopausal gonadotropin（HMG）：閉経後の女性の尿から抽出され.1959年にイスラエルで初めて排卵誘発と満期産を得るために使用された。 HMGには.FSHとLHがそれぞれ75IU含まれています。
(2) 精製卵胞刺激ホルモン（ピュアFSH）：HMGに含まれるLHは過排卵の誘発に有害であり.精製後.1回当たりFSH75IU.LH1IU未満を含有する。 0.001 IUで.他の蛋白質を含まず.皮下注射が可能です。
(3) 絨毛性ゴナドトロピン（HCG）：化学構造および生物活性がLHと類似している HCGは体内での前半生が5～6時間.後半生が23.9時間であるため.HCG10000IUを1回注射すると自然周期における排卵前のLHのピーク時の20倍相当の効果が得られ.効果が持続し黄体機能サポートに役立つとされています。
2.作用機序：HMGは.卵胞の募集.選択.優性.成熟を開始し.性ホルモンの合成を促進できるFSHとLHを含み.HCGはLHの生物活性を持ち.1回の高用量で卵胞の成熟と排卵を促進でき.黄体機能をサポートすることができる。 HCGは.HMGを使用して卵胞の発育と成熟を誘導した後.排卵を促進することができます。
3.適応症：Gnは.視床下部-下垂体-卵巣軸（HPOA）機能低下症やCC療法が無効な方に適応され.4つのカテゴリーに分類される。
視床下部-下垂体機能不全の臨床症状は.内因性Gn（FSH.LH）およびEが低下し.PRL濃度が正常で.視床下部および下垂体に占拠性病変がない原発性または続発性の無月経である。 シーハン症候群（Sheehan）.下垂体切除や放射線治療後の機能低下.カルマン症候群などがこれにあたります。
カテゴリー2：視床下部-下垂体機能障害で.GnとEが正常でPRLが正常なもの。 このグループの女性は.生殖腺軸の機能不全による無排卵である。 これは臨床的には.希発月経.無月経.無排卵.黄体機能不全など.いくつかのタイプの月経障害として表れます。 一般的なPCOSや無月経.オーバーフロー症候群（A-G徴候）がこれに該当します。
第3のカテゴリー：高Gn・低E.主に早発性卵巣不全（POF）や卵巣不感症（ROS）で見られる。
第1群はHMG治療の最良の適応であり.第2群はまずCCなどの治療を試み.反応がない場合にHMGを行う.第3群はHMG治療の適応ではないが.若い女性の場合.特にROSではこの状態が一時的に続くことがあり.国内外でHMG治療の試みが成功した症例が散見されます。
カテゴリー4：体外受精-胚移植（IVF-ET）またはその他の配偶子移植（GIFT）（卵管内配偶子移植.子宮内配偶子移植）のための準備。 血中Gnが正常で.性腺軸の調節とフィードバックが正常な場合.Gnを使用する目的は.卵胞のリクルートメント期に末梢血中Gn濃度を上げ.リクルートメント前の段階の卵胞がより多くリクルートに入るために必要な閾値を超え.卵胞の多重リクルートを達成することである。 また.より多くの卵胞が卵胞発育時の卵胞選択機構を乗り越えて成熟卵胞に発育し続けることができるため.より多くの卵子を回収しやすく.生殖補助医療技術の成功率を高める過排卵を促進する目的を達成することができます。
4.禁忌事項
(1) 高プロラクチン血症（HPRL）：まずブロモクリプチンで治療する。 HMGは.PRLが正常に低下しても排卵がなく.CCによる治療が有効でない場合にのみ使用すること。
(2) 高ゴナドトロピン性（HGn）無排卵：FSHとLHの値が40IU/L以上の場合.卵巣不全を示す。 通常.2つの条件があります。
(i) 卵巣不感症（ROS）：卵巣内に卵子が残存しており.GnRHアゴニストでHGnを抑制した後.HMG-HCGで治療し.妊娠が得られています。
(2）早発性卵巣不全（POF）：卵巣内の卵母細胞が不足しており.HMG-HCGによる治療は禁忌ですが.臨床的に区別することはより困難です。
(3) その他の不妊要因（卵管閉塞.無精子症.乏精子症など）がある場合.HMGは完治した場合のみ使用すること。
(4) 腫瘍を有するもの：例えば.子宮筋腫.特に粘膜下筋腫.悪性変化の疑いのある大きな卵巣腫瘍など。
(5) 妊娠中または授乳中の女性。
(6)原因不明の子宮出血。
(7) 性器が奇形で.妊娠に適さないもの。
5.前処理準備
子宮の大きさを確認し.子宮の形成不全の場合は.エストロゲン-プロゲスチン周期療法を行い.子宮の発育を正常にしてから本剤を使用すること。 卵管の開存性.形態.機能を正確に把握するための卵管造影検査.健康状態を把握するための一般的な健康診断を受けていること。 この薬は.双方がASAbを確認し.夫の精液が正常であることを確認した後に使用すること。
6.HMGの閾値。
HMGの投与量の大きさについては.厳密な基準はありません。 卵胞の発育を促すために必要なHMGの最小有効量は閾値と呼ばれ.患者さんによって異なる。 線量が閾値以下であれば.卵胞は成長を開始せず.この閾値は治療コースとは無関係である。 閾値の110～130％を投与すれば卵胞は正常に発育し.それ以上の投与では卵巣過剰刺激症候群（OHSS）や多胎妊娠のリスクが高くなります。 HMGに対する卵胞の反応性には個人差があり.同じ患者であってもHMGに対する反応は時々刻々と変化します。 HMGの投与量は.患者のHMGに対する反応性に応じて.治療中に工夫し.調整する必要があります。 投与量が多すぎると.費用がかかるだけでなく.卵子の質.受精.着床に悪影響があり.妊娠率が低下し.OHSSの発生率が高くなります。 臨床的な使用は.最初の治療コースの失敗から.卵胞反応を引き起こすためのHMGの閾値が何であるかを見つけ出す必要があります。
7.治療の選択肢と方法
(1) 視床下部-下垂体不全の治療法
例：シーハン症候群.下垂体切除後機能低下症.カルマン徴候など 子宮腔の深さが6cm以下の方は妊娠しにくいため.投薬前にエストロゲンとプロゲステロンのサイクル療法を適用し.子宮を発達させることができます。
HMG+HCG：月経5日目から75IU/d×7dで開始し.1週間後に頸管粘液スコアと超音波検査で卵胞サイズに反応がなければ150IU/dに変更。1週間後に変化がなければ卵胞が成熟するまで225IU/dに増加。 頸管粘液スコア（CMS）が8以上.卵胞が18mm以上.他の卵胞が14mm以上でなければ.HMGを中止し.HCG 5000-10000 IUを筋肉内投与します。 それでも卵巣が反応しない場合は.卵巣に卵胞がないか.卵巣内の卵胞がHMGに反応しないことを意味し.これ以上の治療は必要ありません。
原発性無月経の症例では.HMGを104回投与して反応が得られ.卵胞が成熟して排卵するまでには135回投与する必要がありました。
HMGの開始用量は.体格指数（BMI）や過去の排卵促進状況に応じて柔軟に調整する必要があります。
HMG の断続的使用：軽度の排卵障害に最も多く使用される。 通常.最初のコースでのHMGの総量は6～8回を超えないようにします。 この合計量を3等分し.D3.5.7日目またはD1.4.8日目にそれぞれHMGを投与し.10〜14日目にHCGを投与して排卵を促します。
(iii) HMG＋HCG＋成長ホルモン（GH）：成長ホルモンはHMG刺激に対する卵巣の反応性を高めるので.下垂体不全の場合.GHを多めに追加するとHMG投与量を減らし.平均治療日数を短くすることができます。 GH 24 IUは通常.HMG療法の開始と同時に投与されます。
(2) WHOが分類したカテゴリーⅡのPCOS症例の治療法。
PCOSは性腺軸機能障害の典型例であり.これまで排卵促進療法において非常に困難な問題として残されてきた。 これらの患者は内因性のGnとEを持っているので.通常.CCとTMXによる治療が最初に試される。 治療に反応しない場合は.HMGやピュアFSHの治療を試みることができます。 PCOS患者は.HMG+HCGによる治療後にOHSSや過妊娠を起こしやすく.重症化することが多いので注意が必要である。 一般的に使用されているHMG増量レジメンに加え.低用量増量レジメンや減量レジメンがより適しています。
(1) 低用量漸増法：通常.37.5～75IU/日から開始し.月経期間中であればいつでも開始できる。 卵胞が反応するまで元の用量で維持し.反応のない卵胞には5～7日ごとにHMG 37.5～75 IUを卵胞反応まで追加し.その後卵胞が成熟するまで元の用量を維持します。 排卵は通常HCG注射後18〜36時間後に起こり.患者にはHCG注射当日とその後2日間は毎日性交するよう指示した。 このレジメンの1391サイクルにおいて.単胞発育率は69％.多胎妊娠率はわずか5.7％.OHSSの発生率は1.4％であった。
(ii) 低用量減量法：正常な月経周期における利き卵胞の選択は.E のフィードバック制御と関係がある。 優性卵胞はEを分泌する能力が高く.他の卵胞よりもFSHに敏感です。 非優性卵胞は成長と発達に高いレベルのFSHを必要とし.FSHレベルが下がると閉塞してしまいます。 この理論に基づいたのがデクリメント・アプローチです。 開始用量は通常150IU/dで.卵胞径が10mm以上になったら漸減を開始し.2日ごとに37.5IU/dずつ減らして75IU/dとし.HCG当日まで継続する。
このレジメンは.単発卵胞発育率56％.1排卵周期あたりの妊娠率16％.累積妊娠率47％でした。
(iii) 低用量漸増・漸減連続レジメン：CCレジメンは漸増と漸減の両方の特徴を併せ持ち.まずFSHを半減させる低用量漸増レジメンから始めて.利卵胞が直径14mmに達するHCGデーまで続けられるもの。 低用量漸増レジメンは.卵巣反応のためのFSH閾値を見つけるために開始され.卵胞期後期のFSHを下げることにより.優勢卵胞が成長を続ける一方で過剰卵胞を休止させ.単一卵胞の発生を促進させます。 ある研究では.逐次法と低用量漸増法が同等の効果を示し.両法とも妊娠率は同等で.OHSSも認められなかった。また.逐次法は低用量漸増法に比べてHCG日および黄体期E2値が低く.HCG日の卵胞数が14mm-15mmで.流産率（15％.40％）も逐次法の方が低いことがわかった。
CC+HMG：月経周期2-5日目にCC50-250mg/dを投与し.卵胞が成熟したらHMGとHCGで排卵誘発。CC法はHMGの量を減らすことができます。
HMG+DXM：PCOS患者はアンドロゲン値が高く.正常な卵胞の発育に影響を与える。 CC+HMG療法に反応しない場合.CC+HMG療法にDXM0.25-0.5mgを追加したり.プレドニン5mgを月経2日目からqd×7-10d経口投与したりします。 また.妊娠が確認されるまで継続して使用した後に中止することが推奨されます。
GnRH は視床下部の神経細胞から分泌されるデカペプチドホルモンで.シナプス末端から下垂体門脈に放出され.下垂体前葉細胞による FSH と LH の分泌を促します。 この GnRH の周期的変動は.下垂体からの FSH および LH の脈動放出に不可欠であり.FSH および LH の分泌を 2 つの方法.すなわち上行調節と下行調節（双方向性反応ともいう）で調節しているのである。 昇順性調節とは.少量のGnRHが下垂体を刺激してGnを産生させることであり.視床下部性無排卵の臨床治療はこの原理に基づいて行われます。 下降調節とは.GnRHの大量投与または連用により下垂体の分泌を抑制することである。 下降調節の原理は.高用量のGnRHの作用下に.下垂体細胞の脱感作が起こり.その受容体はGnRHと結合し続けることができず.受容体の数が減少するため.下垂体の分泌機能が抑制されて低Gn性腺機能低下症となり.薬物性下垂体切除とも呼ばれるものである。 臨床的には.子宮筋腫.子宮内膜症.思春期早発症などの性ホルモン依存性疾患の治療に使用されています。
GnRHは.排卵を誘発するためにHMG.FSH.HCGと組み合わせて使用する必要があり.主に以下の一般的に使用されるプロトコルで.受胎補助技術において過排卵のプロセスを誘発するために使用されます。
A. GnRH長期周期ダウンレギュレーションプロトコル：まずGnRHを作用させて下垂体-卵巣を脱感作し.次にGnを作用させて排卵を促進する。これにより.卵巣内の複数の卵胞の同期した発育と成熟を意図的に制御・促進し.内因性LHピークを抑制し.卵胞黄体形成と早期卵成熟を抑止することが可能である。
ブセレリン経鼻剤500μg/日.150μg/日.または600μg/日皮下投与は.通常.月経周期の後半.すなわち黄体期中期（月経周期21日目頃）より.希望する排卵期の治療前に開始します。 14日間のGnRHa投与で下垂体機能低下（下垂体機能低下の基準は両卵巣の卵胞径<10mm.LH<5IU/L.E2<50pg/ml）を達成したら.排卵用Gn.すなわち次のサイクルの5日目に切り替え.排卵までGnRHa投与を維持します。FSHの開始量は150-225IU/日で.3日後には次の投与に切り替えることができます。 HMG 225IU/d（卵の成熟と子宮内膜の成長を助ける）.卵胞の成長に応じて5日毎に75IU/dずつ増量可能。卵胞径が15mm以上のものが2個以上あればHCG 10,000IUを筋肉内投与する。 HCG注射から約36時間後に.膣内超音波ガイド下で穿刺による採卵を行います。 このプロトコールでは.卵胞の発育を完全に外因性Gn刺激に依存させるため.内因性LHの高値や不適切なLHピークを回避することができます。
B. GnRH short-cycle descending regimen：月経2日目にGnを投与し.同時にGnRH-aを開始し.HCG注射時に中止する。 この養生法は.卵胞の発育を促進し.卵子の質を向上させるものです。
C. GnRH超短期周期ダウンレギュレーション法：Buserelin 500μgを月経2.3.4日目から3日間.月経3日目にHMG.卵胞成熟後にHCG注射（ロングレジメンと同じ）。
D. ダブルダウンレギュレーション法：採卵周期の1周期目に短時間作用型避妊薬メンドシンまたはマフロンを経口服用し.4〜5錠残ったら（有効白錠の意味）.GnRHロングサイクルダウンレギュレーション法を服用します。 経口避妊薬は.子宮内膜の耐性を改善するのに有益であり.卵胞の募集を増加させる可能性があり.月経不順または無排卵の患者さんに使用されます。 アンドロゲンが上昇したPCOSには.アンドロゲンを抑制する効果のあるDain 35を使用することができます。
(3) 高プロラクチン血症の治療法。
これらの患者では.血中PRLが正常値を上回り.ブロモクリプチン治療後に通常排卵が可能である。 排卵がない場合は.HMGやCCを追加して排卵を誘発させる。
使用方法：1.25mg/dを夕食時に少量から開始します。 治療効果及び忍容性に応じて.1.25mg×2回.2.5mg×2回など.1週間に1回増量する。 通常.1日5～7.5mgを投与する。 効果的な治療の適応は.乳房分泌物の停止.PRLの正常化.規則的な月経.排卵および妊娠である。 重篤な副作用に耐えられない方には.経口投与と同様に膣内投与が有効です。 本剤の投与を中止するまでは.PRLの値に応じて投与量を調節すること。 投与中止後のPRLのリバウンドを防ぐため.徐々に減量すること。
月経5日目にCC 50mg qdを追加し.必要に応じてCCを増量し.効果がない場合のみHMGに変更する。 ブロモクリプチンが胎児に有害であるという証拠はないが.妊娠が確認されたら直ちに投与を中止すること。
ブロモクリプチンの副作用は.主に治療開始時および高用量で発生します。 副作用の発現率は全体で40.8％であり.副作用による治療中止は5～10％です。 主な副作用は.胃腸反応.吐き気.嘔吐.食欲不振.便秘.めまい.頭痛.視力の変化などで.高用量では幻覚や失神を起こす場合もあります。 これらの副作用は用量依存的であり.減量または中止すると自然に消失することがあります。