9月26日から30日まで.第39回欧州腫瘍学会年次総会（ESMO2014）が開催され.米国ペンシルベニア大学のCarlJune教授.英国を代表するゲノム配列研究センターであるサンガー研究所のMichael Stratton教授.オランダがん研究所のRené Bernards教授とJanHMSchellens教授の3人が基調講演を設定しました。 ペンシルベニア大学（米国）のRené Bernards教授とJan HMSchellens教授.英国の主要なゲノム配列研究センターであるサンガー研究所のMichael Stratton教授.オランダがん研究所のRené Bernards教授とJan HMSchellens教授によるプレゼンテーションが行われました。 南通第二人民病院腫瘍内科 Zhang Xiubing 精密免疫療法の実現 June教授によると.現在.小児ALLの治療にCAR-T細胞を用いた多施設共同臨床第2相試験が進行中であり.十分に長い効果が得られれば.いずれCAR-T細胞が骨髄移植の代わりになるかもしれないといいます。 また.白血病やリンパ腫以外の他の腫瘍に対しても.改変T細胞を使用することが可能です。 現在.さまざまな表面分子を標的とする多数のCARが.さまざまな腫瘍を対象に研究されている。 がん免疫療法の夢の始まりは.1863年のVirchowによる腫瘍への免疫浸潤の記述にさかのぼることができます。 その後.長い研究の旅が続き.2010年から2011年にかけて.前立腺がんの自己免疫療法薬であるシプレウセルTと.メラノーマの完全ヒトモノクローナル抗体であるイピリムウマブが米国食品医薬品局（FDA）から承認されるに至ります。 June教授は.近年のがん免疫療法の大きな進歩として.2011年にイピリムマブがメラノーマで全生存期間（OS）の延長を示し.2011年から2014年にはメラノーマ.非小細胞肺がん（NSCLC）.腎細胞がんでプログラム細胞死分子1（PD-1）とPDリガンド1（PD-L1）の阻害が見られたと述べた。 2011年から2014年にかけて.キメラ抗原受容体修飾T細胞（CAR-T）がB細胞性急性リンパ性白血病（ALL）および慢性リンパ性白血病（CLL）において.持続的な疾患寛解を示しました。 CAR-T細胞の作用機序は.特定のT細胞をリダイレクトすることです。 遺伝子導入技術を用いることで.T細胞にCARを発現させることができ.その結果.新たな抗原特異性が生まれ.抗原依存的に腫瘍細胞を殺すことができる。T細胞の細胞傷害効果に比べ.T細胞は化学療法に交差抵抗性がなく.その最終効果は腫れではなく細胞溶解であるという利点がある。Juneらの研究［ニュー イングランド医学誌（N Engl J Med 2011, 365:725）】は.CD19を標的とし.CD137（T細胞の共刺激受容体）とCD3zeta（T細胞抗原受容体シグナルの構成要素）のシグナルドメインを持つCAR-T細胞であるDDCART19が.生体内でエフェクター（細胞障害）細胞に加えてメモリーCAR+T細胞として存在することを明らかにした エフェクター（細胞傷害）細胞の形態に加えて.抗CD19エフェクター細胞の機能を保持したまま体内に留まる。 Juneらは.進行性の難治性白血病であるCLL患者3人の治療にCART19を適用しました。 その結果.注入されたCAR-T細胞とその子孫が1000個以上の腫瘍細胞を殺すことができ.CAR-Tが「シリアルキラー」であることが判明しました。 ALLについては.小児および成人の計30名の患者さんにCART19による治療が行われ.6カ月OS率は78％.90％の患者さんで完全寛解（CR）が得られています。 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）CD4zeta-CARは.CARとして初めて臨床試験を行い.CD4zeta修飾T細胞を注入した39名の患者さんのうち37名が末梢血単核球に最長11年間留まることができ.追跡調査中も重篤な有害事象は認められず.遺伝子修飾T細胞の安全性が確認された。 ヒトのがん変異過程の遺伝子ラベルを捉える 最終的ながんゲノムには複数の変異が存在することが多く.初期に発生しても発がん性が弱いものもあれば.中期から後期にかけて発生しても発がん性が強いものもある。 さまざまな変異の軌跡を明らかにすることは.がんがどのように発症するかを理解するのに役立つ。 Stratton教授は.現在.多数のがんゲノム配列決定結果が得られており.これらの遺伝子の解析により.変異したがん遺伝子の発見.がん発生の生物学の理解.薬剤ターゲットの特定.細胞サブクローンや転移の出現の理解.がん遺伝子に関連する感染因子の特定.治療に対する反応や退行の予測.早期発見やモニタリングが可能なDNA発見などの多くの情報が得られたことを指摘した DNAを監視し.発がんにおける突然変異のプロセスを認識する。 TP53は.最初に特定された腫瘍抑制遺伝子の一つであり.研究によりTP53やその他の遺伝子の6つの主要な変異が特定されている。 TP53やその他の遺伝子には.C>T.C>A.C>G.T>A.T>C.T>Gの6種類の主要変異型があり.腫瘍によって主要変異型が異なり.これらの変異型はまた異なる腫瘍形成因子と関連している。 例えば.皮膚がん患者ではC>T変異が優勢であるが.紫外線がC>T変異を引き起こすことがある。肺がん患者ではC>A変異が優勢であるが.C>A変異を引き起こすのは喫煙である。 このことから.危険因子を持つ人のがんは.変異を検査することで早期発見できる可能性がある。 Stratton教授らは.30種類のがん患者7042人を分析し.合計4942984個の変異を得る研究を行った。 非負行列分解法（NMF）を適用して変異のラベルを抽出し.各患者のがん遺伝子の変異に対する各変異痕跡の寄与度を評価し.腫瘍疫学.遺伝子発現.変異遺伝子との関連性を解釈した。 の相関がある。 そのうちの一つは.APOBEC酵素ファミリーの活性化に伴うシトシン脱アミド化に起因するもので.TpCpN三核酸領域に位置するC>TおよびC>G置換変異により特徴づけられる変異である。 さらに.小さなゲノム領域に位置するハイパーミューテーションDDkataegisも多くの腫瘍に存在し.これもまた上記のAPOBEC誘発変異と一致する変異で特徴付けられ.これにおけるAPOBEC酵素ファミリーの役割の可能性を示唆している。 全体として.すべての変異ラベルを分析した結果.一部は腫瘍診断時の患者の年齢.既知の変異原性曝露またはDNA安定性欠陥に関連し.その他は原因不明であることがわかった。 これらのタグが示す変異過程をさらに解明することで.腫瘍の病因.予防.治療に関する情報を得ることができる。 合理的な薬剤の組み合わせを探る 数千もの薬剤が開発されている中で.どのように組み合わせればよいのか。ベルナーズ教授は.これらの薬剤を無作為に2種類ずつ組み合わせて研究することは現実的ではないと指摘する。 細胞内のシグナル伝達経路を研究することで.合理的な組み合わせを見つけることができる。 Bernards教授によると.これまでの研究で.BRAFを発現しているメラノーマと大腸癌でBRAFを阻害すると.反応が大きく異なり.上皮成長因子受容体（EGFR）の発現量が少ないメラノーマでは81％の反応率を示したのに対し.EGFRの発現量が多い大腸癌では5.2％となった。 さらに.BRAF経路のEGFRに対する負のフィードバック制御が存在すること.BRAFを阻害するとBRAF変異大腸がん患者のEGFR経路が活性化すること.同時にEGFRを阻害するとBRAF変異大腸がん細胞がBRAF阻害剤に対して感作されることが示されました。 また.動物を用いたin vivo試験では.EGFRとBRAFを同時に阻害することで.良好な抗腫瘍効果が得られることが実証されています。 さらにSchellens教授は.BRAF阻害剤とEGFR阻害剤を併用したBRAF変異大腸がん患者を対象としたいくつかの試験について発表した。 臨床第1相試験の結果.この併用レジメンは忍容性が高く.高い抗腫瘍効果が認められ.目的奏効率は約30%.疾患制御率は約75%から90%となった。 KRAS変異腫瘍では.下流タンパク質であるMEKを阻害することにより.ヒト上皮成長因子受容体（HER）-2およびHER-3に対する負のフィードバック制御がなくなり.後者の発現および活性が上昇することになる。 したがって.MEK阻害剤と汎HER阻害剤の併用は.KRAS変異腫瘍の将来の治療戦略として検討する価値がある。 さらにBernards教授は.EGFR.ErbB3.その他の受容体チロシンキナーゼ（RTK）ファミリーの下流シグナルにはPTPN11/SHP2の仲介が必要であり.大腸がん細胞でSHP2をノックダウンすると.BRAF阻害剤に対する感受性と.MEK阻害剤に対する感受性が回復すると指摘する。 このことから.SHP2はBRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用療法の候補ターゲットとなる可能性がある。 Schellens教授は.新規の転移性大腸がんに対する治療法は.おそらくBRAF.KRAS.NRASの変異状態に基づいて選択されるだろうと指摘しています。