黄疸は.中国では新生児期によく見られる臨床症状であり.生後間もない正期・晩期早産児の2/3以上が高ビリルビン血症を呈し.ビリルビン脳症も珍しくはない。 その主な理由の一つは.中国では産後の平均在院日数が大幅に短縮され.新生児退院後のビリルビン値の系統的な追跡調査や高ビリルビン血症の危険因子が認識されていないこと.他方.生理的高ビリルビン血症への過剰介入という臨床的問題が残っており.新生児黄疸に対する新しい介入プログラムの開発によってこれらの新しい問題にもまた対応できるようになっていないことである。
国際的にも.先進国では同様の状況が生じており.近年.新生児黄疸の管理に関するガイドラインもそれに応じて調整されています。 ビリルビン脳症は.早期に予防と介入が可能な疾患であるため.近年.国際的に「21世紀には問題にならないようにする」という目標が掲げられていますが.残念ながらまだその目標には程遠いのが現状です。
I. 中国におけるビリルビン脳症の深刻な現状を十分に理解すること。
高ビリルビン血症は.新生児期の受診・入院原因の一つであり.新生児期早期の重症高ビリルビン血症はビリルビン脳症や核黄疸を引き起こし.難聴.脳性麻痺.精神発達障害などの後遺症を残し.社会と家族に大きな負担となる。 先進国では.光線療法や血液交換などの治療技術の発達により.このような症例はまれです。 デンマークとカナダで報告されている核黄疸の発生率は.43,000人に1人から79,000人の出生に1人の割合である。
2009年.Johnsonらは.1992年から2004年までの米国におけるカーニクテラス・レジストリーの結果を報告し.13年間で.全米の報告システムが受け取った確定症例はわずか125例であることを明らかにした。 ここから米国における正確な核黄疸の発生率を導き出すことはできないが.非常に貴重な疫学的情報を提供している。
人口が多く.医療資源の地域分布が非常に不均一であり.アジア人自体が高ビリルビン血症のリスクが高いことから.ビリルビン脳症や核黄疸の発生率は欧米諸国より高いと推定されるが.人口動態に基づく大規模な疫学調査は行われていない。 中国における新生児ビリルビン脳症の具体的な発生率を調べるため.中国医学会小児科分科新生児グループのメンバーが後ろ向き疫学調査を行ったところ.2009年1月から12月までに33病院中28病院が合計348例の新生児ビリルビン脳症または核黄疸を報告したことが判明しました。
当院の新生児における急性ビリルビン脳症の特徴として，満期産児（72.4％）と後期早産児（22.1％）に多いこと，入院時期（6.9±5.1）dが臨床症状出現時期（5.5±3.7）dよりもかなり遅いこと，感染症とABO血液型不適合溶血が重要原因となっていること，ほとんどの児に対して体系的なフォローアップを行っていないことがあげられる．
以上のデータから.中国ではビリルビンによる脳障害がまだ多く.医療従事者の高ビリルビン血症の危険因子の特定と早期介入.脳障害に対する臨床判断能力はまだ強化される必要があると考えられます。 中国でビリルビン脳症の報告システムを確立できれば.サーベイランスや関連政策の立案にも役立つだろう。
ビリルビン脳症の危険因子を特定することを重視する必要がある
ビリルビン脳症は予防することができます。 高ビリルビン血症を早期に発見し.適時に介入することで.脳障害の発症と進行をほぼ防ぐことができます。 この30年間で感染症の治療はかなり進化しましたが.非感染症要因.特に免疫性溶血によるビリルビン脳症は未だに発生しています。 ビリルビン脳症の発生は.血中の遊離ビリルビン濃度と関連しており.総ビリルビン濃度がどの程度脳障害を引き起こすかについては.決定的な証拠はない。
Newmanらの研究では.新生児期にビリルビンのピーク値が427.5 μmol/L（25.0 mg/dl）を超えた140例を追跡調査し.そのうち130例の血清総ビリルビン値が427.5-499.3 μmol/L（25.0-29.2 mg/dl）.513.0 μmol/L（30.0 mg/dl）を超える10例は認められず.その結果.ビリルビンは.新生児期には存在しなかったとされています。 この研究は.高い追跡率.大きなサンプルサイズ.包括的な観察により.期産児の超重症高ビリルビン血症[>427.5 μmol/L (25 mg/dl)] の管理のための重要な参考文献とみなされています。
これらの結果から，ビリルビン値が342.0〜427.5μmol/L（20〜25mg/dl）であれば，高リスク要因がなく，短期間であれば比較的安全であることが示唆された。 しかし.中国での多施設調査では.血清ビリルビン値＜427.5μmol/L（25mg/dl）の新生児の相当数がビリルビン脳症を発症した。その理由は.主に入院が遅かったこと.ビリルビン値が高い期間が長いこと.溶血や感染などの高リスク因子が重なったことであった。 したがって.海外のデータをコピーするのではなく.中国の実情を考慮して.関連するガイドラインを策定する必要があります。
新生児黄疸の過少治療・過剰治療は避けるべき
Johnsonらが報告したビリルビン脳症の症例では.72％が生後48時間以内に退院している。 中国では.正常分娩で生まれた新生児の退院年齢が従来の4～5日から3日に早められ.生理的黄疸のピークに達する前であり.退院後に重度の高ビリルビン血症を呈する新生児は見落とされやすい。 中国の医療関係者の中には.新生児のビリルビンの早期発見とフォローアップにまだ十分な注意を払っていない人もいます。
高ビリルビン血症のリスク評価には.国際的にはBhutani曲線が一般的であり.中国でも一部の専門家が関連するビリルビン評価曲線を作成している。
臨床的介入としては.欧米ではRh不適合溶血予防のための抗D血清の使用により.新生児の血液交換例が大幅に減少しているが.中国ではRh不適合溶血の発生率は低いものの.普遍的に予防できる条件が整っておらず.依然として血液交換が必要な状況である。 その他の溶血性高ビリルビン血症や重症の高ビリルビン血症の子どもについては.中国では判断が不完全なため.過剰な血液交換や時期尚早の問題が残っています。 光線療法は一般的に安全性が高いとされています。
成熟児に対する光線療法介入戦略についてはより多くのエビデンスに基づく医学的根拠があるが.早産児に対するガイドラインはランダム化比較臨床データがないため.依然として専門家のコンセンサスに基づいている。また.近年.極低出生体重児の光線療法の閾値以下の黄疸に対する予防的光線療法に関する臨床研究が増え.脳性麻痺の発生率を低減し.血液交換の機会を減少させて改善するという効果が概ね確認されている。 しかし.予防的光線療法は出生体重 500-750 g の超低出生体重児の死亡率を上昇させることも判明した。その機序は不明である。
これらの研究は.ビリルビンと脳損傷の関係を直接観察するものではないが.介入ガイドラインの作成.高ビリルビン血症の潜在的毒性の低減.治療自体の安全性の評価などに有力な根拠を与えるものである。
新生児高ビリルビン血症の管理に関するガイドラインや介入プログラムを新たな状況に適応させる必要性
高ビリルビン血症の定義は.出生時の妊娠年齢.新生児の年齢.危険因子の有無に関係する動的なプロセスであることを強調する必要があります。 むしろ.ビリルビンの動態を示す折れ線グラフと関連する危険因子を組み合わせて.適時に正しい介入ができるようにする必要があります。
本号に掲載された黄疸の管理に関する新しい専門家コンセンサスは.新生児高ビリルビン血症の異常と介入の必要性を判断するための使いやすいガイドとなります。 光線療法の開始時期.中止時期.不必要な介入を避けるためのフォローアップの時期が明確になっています。 重症高ビリルビン酸血症や脳障害の発症リスクを.新しい技術とともに客観的に評価します。
母乳育児と黄疸に関しては.不十分な母乳育児による早期発症の黄疸と.それ以降の母乳による黄疸の管理を区別するよう注意し.このタイプの黄疸では母乳育児を簡単に止めてはいけないことを強調する必要があります。 健康増進の観点からは.産科病棟退院後の地域社会での体系的なフォローアップに重点を置くべきであり.適切な場合には経皮的ビリルビン測定器によるスクリーニングとモニタリングを行うべきである。
V. 高ビリルビン血症リスク評価・予測のための新技術の導入
新生児黄疸は比較的伝統的な臨床問題であり，病因診断の多くは確立されており，光線療法は有効性が証明されている治療介入法である。 黄疸の危険因子を特定することは.ビリルビン脳症の臨床管理および予防において非常に重要である。 近年.多くの新しい診断ツールが臨床の場で使用されていますが.その代表的なものが「診断ツール」です。
(1) 呼気終末一酸化炭素（ETCO）試験：原理はヒトの溶血に基づくもので.ヘモグロビンが赤血球破壊後にヘムオキシゲナーゼ（HO）によってビリルビンⅨaに酸化され.さらにビリルビン還元酵素によってビリルビンⅨaに還元されてCOが生成する。 ETCO増加率の測定により溶血度.ビリルビン生成率を評価でき.本法は以下に有用である。 この技術は.新生児免疫性溶血性疾患の診断.特にクームス試験で偽陽性.偽陰性を示す場合に大きな価値を発揮する。
(2)フリービリルビンの臨床検査：フリービリルビンの増加は脳症の発症に直接関係するが.検査方法が煩雑なため.長い間臨床的に推進することが難しかった。近年.微量血液を用いてベッドサイドでフリービリルビンを測定する技術が開発され.フリービリルビン測定による脳症のリスク評価が可能になっている。
(3）ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UGT）遺伝子多型検査：黄疸の危険因子評価や原因不明の黄疸の診断に特に関連性が高いです。
(4) 磁気共鳴画像法および脳幹誘発電位検査：ビリルビン脳障害の形態学的および電気生理学的証拠を確認するための重要なツールを提供する。
新生児ビリルビン脳症は予防可能である。21世紀の新生児の生命とQOLを脅かす存在でなくすることは.新生児科医の責任である。そのためには.現在の発生率と介入戦略の有効性を評価するために.まずビリルビン脳症に関する全国規模の疫学データが必要であることは変わらない。
専門家は現在.中国の正常な新生児の出生後のビリルビン値の大規模なサンプルを得るための多施設共同研究を行っており.これは確実に新生児黄疸の臨床管理の重要な参考資料となる。また.国内のユニットはETCOや血清フリービリルビン測定などの高ビリルビン血症に関する新しい技術の研究を行っており.これにより中国のビリルビン脳損傷の予防と治療が世界先進水準に達することになるであろう。 最終的には.ビリルビン脳症の発生を抑え.回避することができるようになります。