新規クリプトコッカス髄膜炎の死亡率や再発率は高く，抗真菌薬は毒性が強いだけでなく，失敗しやすい。 抗真菌薬の併用や段階的治療，局所治療や免疫療法の併用により，治療の成功率は向上し，薬物有害反応や後遺症の発生率は減少している。 ここでは.治療の進歩について概説する。
1.抗真菌薬治療
（1）抗真菌薬の併用
薬剤の併用は相乗効果をもたらし.有効性の向上.薬剤耐性株の産生抑制.薬剤による副作用の軽減が可能で.治療期間の短縮や後遺症の軽減につながります。 ジクロキサシリンBと5-フルオロシトシンの併用は.最も研究され.臨床家に受け入れられている治療レジメンである。 免疫不全の患者の多くは.この組み合わせで6週間以内に治癒する。 また.発症から2週間以内にこのレジメンで治療した患者は.ジクロキシマイシンB単独で治療した患者に比べて.1年後の再発率が有意に低いことが示されている。
ジスルフィラマイシンB（0.7～1mg/kg/日）と5-フルシトシン（100mg/kg/日）の併用は.ジスルフィラマイシンB単独（P = 0.0 6 ）.ジスルフィラマイシンB＋フルコナゾール（P = 0.0 2 ）.3剤併用（P = 0.0 2 ）より有効で.最も速く脳脊髄液を退行させた。 なお.フルコナゾールと5-フルオロシトシンの併用は1例目では効果がなかったため.ジフェノマイシンBの代替薬としてのみ使用された。
（2）抗真菌薬による段階的治療
急性期：導入期治療と強化期治療に分けることができる。
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を伴わないクリプトコッカス髄膜炎では.古典的にジフェノマイシンB（0.7mg/kg/日）＋5-フルオロシトシン（1000mg/kg/日）で2週間の導入療法を行い.その後フルコナゾール（4000mg/日）を10週間以上投与する。 なお.強化療法は10週間以上維持すること。 導入療法2週間後.腰椎穿刺を行い.脳脊髄液がクリプトコッカスにより死滅しているかどうかを確認すること。 2週間後の脳脊髄液培養が陰性でない場合は.導入期間を延長し.その後フルコナゾールの投与を6～12週間継続すること。 フルコナゾールに耐えられない患者には.イトラコナゾール（20mg1日2回）を代用することができる。 免疫不全患者では.1.5～20％の症例で上記の治療がまだ有効でないため.治療期間を延長する必要があり.導入期にはジクロキサシリンB（0.7～1mg/kg/日）＋5-フルオロシトシン（1.0mg/kg/日）を6～10週間.連結期には少なくとも8～10週間フルコナゾール（4.0～8.0mg/日）の投与を行う。
A IDS関連クリプトコッカス髄膜炎 A IDS病患者は重度の免疫抑制状態にあり.急性期にはジクロキシマイシンB（0.7～1mg/kg/日）と5-フルオロシトシン（1000mg/kg/日.経口4回投与）を2週間以上組み合わせて投与することができる。2週間の導入療法が成功したら.フルコナゾール（4,000mgを1日1回経口投与）を8週間または脳脊髄液培養でクリプトコッカスがいなくなるまで投与することができる。 フルコナゾール（1日4,000～8,000mg）と5-フルオロシトシン（1日1,000mg/kgを4回経口投与）の併用もA IDS関連クリプトコックス髄膜炎の治療に有効であるとする研究もあるが.毒性の副作用があるのでジフェンヒドラミンBに代わるものとしてのみ用いられる。 免疫機能に関係なく.重度の腎障害や多臓器不全のある患者には.通常のジフェノマイシンBの代わりにリポソームジフェノマイシンBで導入期を治療することができます。
リポソームは.通常のジシロマイシンBに比べて体内毒性が70倍低く.ジシロマイシンBよりも忍容性が高いため.多臓器機能障害を伴う重症真菌感染症に使用することができます。 無作為化試験において.リポソームジフェノマイシンB（1日4mg/kg）はクリプトコッカス髄膜炎患者の73%で真菌を除去し.7～14日で脳脊髄液は陰性化した。通常のジフェノマイシンBは38%の患者でのみ真菌を除去し.21日で脳脊髄液は陰性化した。
維持期間
H IV感染を伴わないクリプトコッカス髄膜炎 非H IV感染者は.免疫機能に関係なくフルコナゾール（1日20mg）を6～12ヶ月間投与する。 また.維持療法としてジスルフィラマイシンB（1mg/kgを毎日.週1～3回）の注射を行うこともある。 その毒性作用と投与の複雑さから.フルコナゾールの投与を受けているが発作を繰り返す患者やフルコナゾールに耐性のない患者にのみ使用されるべきである。
IDSとクリプトコッカス髄膜炎の併用 A IDSに関連したクリプトコッカス髄膜炎の初回治療時の再発率は50～60％と高く.ほとんどの著者が生涯にわたる維持療法を提唱しています。 クリプトコッカス髄膜炎を有するA型IDSに対する維持療法としては.強化療法終了時のフルコナゾール（200 mg 1日1回経口投与）が最も効果的である。 フルコナゾールが耐えられない場合は.イトラコナゾール（20mgを1日2回経口投与）を使用することができます。
ランダム化比較試験において.脳脊髄液の再発率は.フルコナゾール（1日20mg）の維持療法を受けた患者では4％であったのに対し.イトラコナゾールの場合は24％でした。 維持療法と抗レトロウイルス療法を受けていない患者の再発率は3 7％から60％であった。 AIDS患者では.クリプトコッカス・ネオフォルマンスなどの日和見感染症の根本的な原因は.免疫機能の低下によるH IVの持続的な複製と増殖にあります。
そのため.積極的な抗真菌療法とともに.高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を行い.H IVの複製を制御してクリプトコッカス髄膜炎の再発を予防する必要があります。 HAARTに良好な反応を示す患者は.H IV複製の抑制に成功してから12～18ヶ月後に予防的抗真菌療法を停止できることが示されている。 CD4数が>100cells/Lであれば.予防的療法を中止することができる。
しかし.予防的治療の中止後は.患者の状態を注意深く観察し.臨床検査を実施する必要があります。 CD4細胞数の急激な減少やウイルス数の増加.抗原凝集試験陽性の場合は.フルコナゾールを再投入する必要があります。 予防的治療の中止は.薬物相互作用を減らし.患者の薬物負担を軽減することができるが.長期的なHAARTを受けている患者にのみ適切である。
2.免疫療法
研究により.深在性真菌症には免疫機能が密接に関係しており.抗真菌剤単独では効果が乏しく.再発率が高い場合があることが分かっています。 そこで.近年.抗真菌剤と免疫療法の併用が提案されている。 クリプトコッカス感染症の治療において.ガンマインターフェロンとジスルフィラマイシンBの併用は.抗真菌剤単剤よりも有効であることが示されています。 動物実験と予備臨床試験では.抗クリプトコッカスモノクローナル抗体の併用により.血液中のクリプトコッカス・ポドサイト多糖体抗原が速やかに消去され.脳浮腫と死亡率が有意に減少することが示されています。
新しいクリプトコッカスモノクローナル抗体と真菌ワクチンは.細胞性免疫と液性免疫の両方が低い実験動物モデルで成功し.免疫した動物は一時的または永久的な細胞性免疫を獲得しており.免疫不全患者へのさらなる免疫化のための確かな根拠となるものでした。
3.局所治療
（1）髄腔内注射
適応症：髄腔内注射は.海外では全身抗真菌療法が無効な難治性患者に対する治療薬としてのみ推奨されており.中国では.早期の全身投与で有効量が得られない患者やジフェサマイシンB静注（0. 7mg/kg/日）の大量投与に耐えられない患者で.静注による副作用がある場合や感染がまだ深刻化している場合に使用します。 ジフェンヒドラミンBの髄腔内投与は.早期の全身投与で有効量を確保できない患者.ジフェンヒドラミンBの静脈内投与（0.7mg/kg/日）の高用量に耐えられない患者.静脈内投与に有害反応を示す患者.感染が重篤な状態にある患者に使用できる。
用法・用量：ジシトマイシンBの髄腔内注射は.初回0.05～0.1mg.その後0.1～0.2mgずつ増量し.最大1mgまでとし.デキサメタゾンを1回の髄腔内注射に2～2.5mg加え.1日1回から開始していただき.3～5回注射後隔日または週2回の注射に変更可能。 また.ジフェノマイシンBの髄腔内注射は.脳脊髄液塗抹・培養が陰性化するか.クリプトコッカス抗原の力価が1：1 6未満に著しく低下するか.陰性化するまで中止できることが報告されている。
有効性：髄腔内注射を伴う点滴は.非髄腔内注射群に比べ治療期間が大幅に短縮され.効果も高いというデータがあります。 その理由は.髄腔内注射は中枢神経系におけるジクロフェナクBの濃度を急速に高めることができ.髄液中のクリプトコックス数を急速に減少させ.真菌反応性頭蓋高血圧症の危機を軽減し.治療の時間を稼ぐことができるため.ジクロフェナクB点滴の総量を減らし.治療の成功率を高め.毒性作用や副作用.後遺症の発生を抑えることができるからです。
（2）側脳室ドレナージ・脳室内注射
適応症
①重症クリプトコッカス髄膜炎で点滴療法のみでは効果がない患者や再発した患者には.速やかに側脳室ドレナージ・脳室内注射を実施すること。
②脳脊髄液圧が上昇し続け.積極的な脱水を行ってもマンニトールで頭蓋内圧が満足に下がらず.脳室拡張がある場合は.速やかに脳室ドレナージを行うべきであるが.脳室の大きさは脳室ドレナージの禁忌とはならない。
③重度の視覚障害や水頭症がある。
4.対症療法
クリプトコッカス髄膜炎患者における頭蓋内圧亢進症の発生率は50％を超え.診断後2～4週間以内の死亡率が最も高く.頭蓋内圧の著しい上昇と密接に関連している。 頭蓋内圧亢進症の積極的な管理は.このグループの患者の死亡率を低下させる可能性がある。 クリプトコッカス髄膜炎では.コルチコステロイド.アセタゾラミド.マンニトールなどの内服治療は無効で.腰椎穿刺.腰椎カテーテルドレナージ.側脳室ドレナージ.閉鎖式脳室腹腔シャントによる脳脊髄液の間欠放出が主な方法である。
(1) 腰椎穿刺による脳脊髄液の導出
頭蓋内圧が2.4kPa以上の患者に対しては.頭蓋内圧を正常範囲に保つために.最初は毎日定期的に腰椎穿刺による脳脊髄液の導出を行う方法が最も一般的。 多くても1日10～30mlずつゆっくりと脳脊髄液を抜き.数日間脳圧が正常になった時点で腰椎穿刺を中止することも可能です。 腰椎穿刺の前に画像診断を行い.頭蓋内占拠病変を除去する必要がある。 脳脊髄液の長期的な排出が必要な場合は.閉鎖式心胸部シャントを考慮することができる。
（2）腰椎カテーテルドレナージは.頭蓋内圧亢進を軽減する重要な方法である。 頭蓋内圧が3.9kPaを超え.頻繁に腰椎穿刺を行っても頭蓋内圧亢進の症状を効果的にコントロールできない患者には.腰椎カテーテルドレナージが必要となります。 腰椎カテーテルドレナージは.開口部脳圧を元の50％低下させるのに十分な脳脊髄液を除去する必要があります。 外界との接触が長く続く腰椎カテーテルドレナージは細菌感染を起こしやすいので.腰椎カテーテルドレナージ時には集中治療室への入院が必要になります。
（3）側脳室ドレナージ
脳脊髄液圧が上昇し続け.上記の対策で頭蓋内圧が十分に下がらず.脳室拡大がある場合は.速やかに脳室ドレナージを行う必要があり.脳室の大きさは脳室ドレナージの禁忌にはならない。
頭蓋内圧を下げるには.髄腔内注射療法や脳室内注射療法と同様に.上記3つの手段を用いることができる。
（4）脳室腹腔シャント
脳室腹腔シャントは.頭蓋内圧亢進症でうまくコントロールできない神経障害.脳ヘルニアの再発.持続的あるいは進行性の悪化に対して考慮する必要があります。 また.腹腔鏡シャントは細菌感染を起こしやすいが.この合併症はまれであり.抗真菌剤治療により.シャントが新規のクリプトコックス感染症に関連することは通常ない。
5.予後
クリプトコッカス・ネオフォルマンス髄膜炎の予後は悪く.死亡率も高いが.治療中の予後や予後には.
①疾患の進行が速い.
②診断や治療の遅れ.
③宿主免疫不全.
④中枢神経系への重度の病変.
⑤頭蓋内の著しい上昇.
など多くの要因で影響を受ける。 br /＞ ⑥脳脊髄液の持続的な低糖度.白血球数＜20×1 06 /L.髄液中のクリプトコッカス抗原陽性高力価の場合。 新型クリプトコッカス髄膜炎の有効性は.治療法の改善により徐々に向上しています。