1.クリプトコッカスについて
クリプトコッカス属は17種7変種を含み.そのうち病原性を持つのはクリプトコッカス・ノベリスとその変種のみである。 Cryptococcus novelisは鞘を持つ酵母で.鞘の多糖類により4つの血清型A.B.C.Dに分類され.それぞれCryptococcus novelisのGrubby variant（A）.Gott variant（B.C）と腫瘍性 variant（D）に相当する。 クリプトコッカスは世界中に広く分布しており.HIVキャリアは.鳥類の糞便.特にハトや鶏の糞便に多く含まれるCryptococcus neoformansによる感染が大部分を占めている。 しかし.ゴシック変種による感染は.主に熱帯・亜熱帯地域で.比較的免疫力の高い集団に見られ.腐敗した植物.特にレッドリバーバレーのゴムの木への曝露と関連しています。1999年から2004年にかけてバンクーバー島で発生したクリプトコックス症は.オーストラリアからのユーカリの木の輸入と関連しています[6]。
クリプトコックス症は.HIV感染者などの細胞性免疫が低下している人に多い日和見感染症として認識されており.免疫抑制療法を必要とする臓器移植やリウマチ性免疫疾患の患者がかかりやすいとされています。 HIV感染者では.クリプトコッカス髄膜炎はHIVの適応疾患の1つに分類されています。 HAART治療にもかかわらず.世界中で毎年100万人近くのクリプトコッカス症が発症しています[1]。 現在.症例はアフリカに集中しており.米国でもAIDS患者の5～10％が最終的にクリプトコックス髄膜炎を発症すると言われており.発展途上国での発症率が高い[5]。
2.病態と臨床的特徴
クリプトコックスは発芽によって繁殖し.菌糸や胞子を形成しない。 生成される出芽胞子は3um程度の大きさしかなく.呼吸器を通過して肺胞から感染することができます。 しかし.ほとんどの宿主は感染後.臨床的に無症状である。 しかし.重度の細胞性免疫不全のある人では.クリプトコッカスが呼吸器から体内循環系に入り.その後無性増殖によって病気を広げることがあります。 体内に侵入したクリプトコッカスは.厚いポドコンジュゲートを産生し.これがクリプトコッカスの主要な病原因子であり.宿主免疫細胞による貪食を回避するのに役立ちます。 また.クリプトコッカスの一貫した病原因子であるフェノールオキシダーゼ酵素は.カテコールアミンを基質としてメラニンを生成し.これがクリプトコッカスの細胞壁に蓄積して宿主細胞の破壊から保護し.アンフォテリシンBなどの細胞壁に作用する薬剤に抵抗できる。カテコールアミンに対するクリプトコッカスの作用が中枢神経系への親和性をもたらす理由かもしれません。
臨床的には.クリプトコッカス症は中枢神経系や肺に感染することが最も多く.皮膚・粘膜クリプトコッカス症.骨・関節クリプトコッカス症などもあり.重症化すると播種性・全身性クリプトコッカス症になることもある。 感染部位は.菌の血清型や宿主の免疫能によって異なります。 クリプトコックスによるCNS感染は.髄膜炎または髄膜脳炎として現れ.通常.数週間続く頭痛の漸増的な発症と頭蓋内圧亢進および目のかすみなどの症状が現れます。 少数の患者は.脳実質の損傷による痙攣や意識障害を呈し.多くの場合.発熱は後期まで認めず.頸部強直を伴うか伴わない。 髄膜炎や髄膜脳炎を基礎として.髄膜周囲に肉芽腫性病変や嚢胞性病変を生じる症例は極めて少なく.局所占有性病変の徴候や症状を示すため.診断や治療はやや困難である。 また.HIV感染者におけるクリプトコックス髄膜炎の50％では.肺.骨髄.皮膚.尿路など他の部位への病変を併発することも注目すべき点である。 肺病変は急性肺炎または非石灰化肉芽腫として現れ.画像診断ではしばしば検出が困難である。 患者の約10%は.主に伝染性軟属腫様病変の形で.目に見える皮膚病変を有し.およそ5%の症例で骨格病変を認めることがある。 [臨床症状や脳脊髄液の生化学的検査において結核性髄膜炎と類似点が多く.臨床的に結核性髄膜炎と誤診されやすい。 神経症状がない患者であっても.身体が免疫不全であり.クリプトコックス感染の証拠がある場合は.腰椎穿刺を行い.基礎となる髄膜炎を除外する必要がある。 クリプトコッカス髄膜炎の診断には.臨床症状に加えて.ルーチンの脳脊髄液.生化学.病原体検査.画像診断などの一般検査が必要である。
3.1 一般的な脳脊髄液検査
クリプトコッカス髄膜炎患者の脳脊髄液圧は通常200～400mmH2Oと著しく上昇し.脳脊髄液蛋白は軽度.糖は減少し.白血球数は通常20個/mm3以下と軽度な上昇にとどまることが多い
3.2 病原性検査
クリプトコッカス髄膜炎に対する病因検査には主に以下のものがあります。 いくつかの方法：①クリプトコッカスポッドサッカライド抗原のラテックス凝集試験：この抗原は脳脊髄液と血清の両方で検出され.病原性検出の主要手段である。 特に.脳脊髄液クリプトコッカス抗原が陽性であれば.クリプトコッカス髄膜炎の診断に対する感度および特異度は90%以上である[7]。 (ii) 脳脊髄液インク染色：クリプトコッカスは広いポドックス膜を持ち.一般的な染色法では容易に染色されない。 インク染色後の顕微鏡生物は直径4〜6umで.外輪に半透明の厚い壁がある。 髄膜炎の初期段階におけるインク染色の陽性率は85％以上である。 この方法は簡便で有効であり.脳脊髄液のルーチン検査として使用されるべきであるが.海外ではクリプトコックス培養やポドコックス抗原検査よりも感度が低いと報告されている。 クリプトコッカス髄膜炎のHIV陰性成人患者157名を対象とした研究では.インク染色が51%で.脳脊髄液培養が89%で陽性であったのに対し.インク染色は50%で陽性でした。 これは.脳脊髄液と血液の抗原陽性に対する感度がそれぞれ97%と87%であったことと比較すると[1]。 (iii) クリプトコッカス培養：血液や脳脊髄液などの検体をスタキボトリス・グルコース寒天培地に接種し.コロニーは室温または37℃で数日間増殖し.乳白色に見え.時間が経つと粘液状になります。 培養物からクリプトコッカスが分離された場合.ウレアーゼ陰性で.一本の細い出芽酵母として現れます。 クリプトコッカスの培養が陽性であれば.高い感度で診断の確証として用いることができますが.検査期間が比較的長くなります。
3.3 頭部のCTやMRIなどの画像診断
びまん性髄膜増強.脳浮腫.実質性低密度病変.水頭症などが見られることがあります。 多くの患者さんでは水頭症がクリプトコッカス髄膜炎の唯一の症状ですが.クリプトコッカス髄膜炎患者さんの25％～50％以上はCTに異常がありません[2]。
4.治療
治療は.抗真菌療法とその他の治療に分けられる。 クリプトコッカス髄膜脳炎の治療に使用できる抗真菌薬には.アンフォテリシンおよびそのリポソーム.5-フルオロシトシン.フルコナゾール.イトラコナゾールなどがあり.ミカファンギンなどのエキノコックス系はクリプトコッカスの治療に有効ではありません。 クリプトコッカス髄膜脳炎の抗真菌治療は.導入期.強化期.維持期に分けられる（具体的な治療プロトコルは表1参照）。
4.1 抗真菌治療
4.1.1 導入期治療
US IDSAガイドラインでは.クリプトコックス髄膜炎のHIV陽性患者に対して.急速殺菌剤アムホテリシンB（0.7-1mg/kg/日）＋フルシトシン（100mg/kg/日）の2週間コースの導入期レジメンを推奨しています。 このレジメンは.アムホテリシンB単独やフルコナゾールとのレジメンと比較して.殺菌活性が早く.治療成績が良く.失敗率が低いことが示された。
アムホテリシンBの至適投与量を探るため.アフリカのクリプトコッカス髄膜炎を合併したHIV感染症患者を対象に.2つの治療量（アムホテリシンB 0.7または1mg/kg/日とフルシトシンの14日間併用）の有効性を比較しました。 最終的に両群間で死亡率に有意差はなかったが.アムホテリシンB1mg/kg/日投与群の方が殺菌効果が早く.臨床状態の改善が顕著であったことから [ ] .アムホテリシンBの投与量を多くすれば.より良い治療効果が得られると考えられる。
臨床で使用されるアムホテリシンBの一般的な副作用としては.吐き気.嘔吐.食欲不振.発熱.悪寒.頭痛があり.電解質障害を引き起こす。また.血栓性静脈炎や腎毒性が多く.タンパク尿や尿細管尿が見られる。骨髄抑制作用や神経毒性があると.貧血.白血球減少.末梢神経炎が見られる。 アムホテリシンリポソームはアムホテリシンBよりも副作用が少なく.特に腎障害のある人ではアムホテリシンBの代替治療としてよく使用されています。 アムホテリシンリポソームがより優れた臨床効果を持つという証拠はありませんが.殺菌速度が速いようです。 残念ながら.アムホテリシンリポソームは非常に高価であり.国内の多くの地域でまだ入手が困難である。 アムホテリシンの副作用を軽減するためには.腎機能を保護するために投与前後に水分補給を行い.使用中は電解質と腎機能の変化をよく観察することが重要です。 アムホテリシン療法を受けている患者は.一般的にカリウムの補給が必要で.時にはマグネシウムやリンの補給も必要です。
アムホテリシンBとそのリポソームがない場合.どのような治療方針をとるべきかについては.明確な結論は出ていません。 最近の研究では.フルコナゾールは低用量（800mg/日）よりも高用量（1200mg/日）の方が脳脊髄液中のクリプトコッカス抗原価をより迅速に低下させることが示されています。 また.マラウイで行われた無作為化比較試験では.フルコナゾール（1200mg/d）とフルシトシン（100mg/kg/d）の経口投与により.フルコナゾール単独（1200mg/d）よりも早期に真菌が消失し死亡率が減少することが示されました。 したがって.フルコナゾール単独（1200mg/d）は.フルシトシンも使用できない場合に.現在のガイドラインの代替として使用することも可能である。 ただし.フルコナゾール単独での治療は耐性があり.再発する可能性があることが報告されているため.他の選択肢がない場合にのみ使用することが重要である。 同様に.フルシトシンが使用できない場合は.アムホテリシンBまたはフルコナゾール単独での治療よりも.アムホテリシンB＋フルコナゾールが望ましい。
4.1.2 統合治療
2週間の導入期治療終了後に腰椎穿刺を繰り返し.脳脊髄液の培養を行う。 培養が陰性であれば.フルコナゾール400mg/日による8～10週間の強化療法を開始する。 脳脊髄液培養が陽性の場合は.患者の臨床状態に応じて.2週間の導入療法の再開を検討する必要がある。 なお.脳脊髄液中のクリプトコッカスの再発は.導入期後1～2週間以内に起こることが多いので注意が必要である。 昏睡状態が続く.症状が悪化する.頭蓋内圧が高い状態が続くなど.臨床転帰が悪い患者には長期間の導入療法が推奨されます。
4.1.3 維持療法
クリプトコッカス髄膜炎のHIV陽性患者では.しばしば生涯にわたる維持療法が必要である。 導入療法と強化療法の後.脳脊髄液がクリプトコックス陰性になったら.フルコナゾール200mg/dによる生涯維持療法を開始する必要がある。 イトラコナゾール（400mg/d）も使用できるが.フルコナゾールに比べて臨床的な効果は劣る。 HAART治療後に免疫再構成が達成され.CD4+ T細胞レベルが100cells/mm3以上を3ヶ月以上維持し.ウイルス量が非常に低いか検出されない場合は.治療の一時中止を検討することができる。 前向き無作為化比較試験の結果.良好な免疫再構築が達成された患者では.維持療法中止後48週間の追跡調査において髄膜炎の再発はなかった。 しかし.追跡調査中にCD4+ T細胞が再び100cells/mm3以下に低下した場合は.フルコナゾール療法を再開する必要があった。 クリプトコッカス髄膜脳炎に対する抗真菌療法の総コースは.少なくとも12ヶ月であるべきであることは.注目に値する。
4.1.4 治療効果の検出
治療の失敗は.適切な治療を2週間行っても臨床的改善が見られない場合.または臨床的改善後に再発した場合に考えるべきで.この時.脳脊髄液クリプトコックス培養とクリプトコックス抗原価を速やかに検討する必要がある。 抗原検査はクリプトコッカス症の診断に有用であるが.治療の効果をモニタリングする上では限界がある。 というのも.血清抗原価はほとんどの患者で時間の経過とともに低下するため.血清抗原価の低下で治療の効果を判断することができないからです。 しかし.治療経過中.特に急性期に抗原価が変化しない.あるいは上昇することが判明した場合.これは治療失敗を示す可能性があります。
4.2 頭蓋内圧低下療法
クリプトコッカス髄膜炎患者の臨床予後は.抗真菌剤の選択だけでなく.頭蓋内圧のコントロールの度合いによっても決定されます。 頭蓋内圧の上昇は臨床的な悪化を招き[8].死亡の93%は治療開始後2週間で起こり.頭蓋内圧の上昇と関連している。 患者の脳脊髄液圧が625pxH2O以上の場合.500pxH2O以下になるか50％低下するまで.連続した腰椎穿刺（毎日でも可）が必要である。 米国のガイドラインでは.脳貯留液1つにつき20～30mlの輸液が推奨されている。 毎日の腰椎穿刺に耐えられない人や.脳浮腫の徴候や症状が消失しない人は.脳脊髄液シャントを考慮する必要がある。 頭蓋内圧を下げるためのマンニトールやアセタゾラミドなど.頭蓋内圧をコントロールするための他の薬剤は.米国のガイドラインでは推奨されていない。 免疫再構成症候群.持続的な高頭蓋圧.クリプトコッカス腫瘍による固形占有物や組織水腫.急性呼吸窮迫症候群の場合は.グルココルチコイドを使用することがある。
4.3 頭蓋内肉芽腫患者の治療
米国ガイドラインでは.頭蓋内クリプトコックス肉芽腫患者において.導入期療法（アンフォテリシンB 0.7-1mg /kg/日＋フルシトシン100mg/kg/日）を6週間以上.強化期療法（フルコナゾール400-800mg/日）を6-18ヶ月に延長するよう勧告しています。 著しい占拠作用や重度の脳浮腫がある患者には副腎皮質ステロイドを使用し.75px以上の病変には外科的切除を考慮することがある。
4.4 免疫再構成症候群
クリプトコックス髄膜炎を合併したHIV患者では.HAART開始後.主に髄膜炎の症状や高頭圧の上昇という形で免疫再構成症候群が発症しやすい。 ある研究では.クリプトコッカス髄膜炎の診断から1ヶ月以内にHAARTを開始した患者のうち.最大30％が免疫再構成症候群を発症したことが示されています。 高頭蓋圧の臨床症状（意識障害.視神経乳頭浮腫.痙攣など）をモニターし.特に頭蓋内圧が625px H2O以上の患者では.定期的に腰椎穿刺を行うことも重要である。 これらの中枢神経症状が.免疫再構成症候群によるものか.疾患の進行・再発によるものかを.脳脊髄液培養を繰り返し行い.脳脊髄液抗原価の変化を観察することで特定することが重要である。 免疫再構成症候群が考えられる場合は.現在の抗真菌療法を継続するか.抗真菌療法を開始し.重症例ではホルモン剤（プレドニン0.5～1mg/kg/d程度）を考慮することもあります。 最近のガイドラインでは.免疫再構成症候群の発生を抑えるために.2～10週間の抗真菌療法後にHAART療法を開始することが推奨されており.10週間が望ましいとされています。
また.HAART療法を開始しても診断されない患者の中には.免疫再構成の結果.クリプトコッカス症の臨床症状を発症することがあります。 南アフリカで実施されたレトロスペクティブ研究では.CD4+T細胞レベルが100cells/mm3未満の患者において.1:8のクリプトコックス抗原価を用いて.HAART治療開始1年以内のクリプトコックス髄膜炎の発症を感度100%.特異度96%で予測することができました。 したがって.ハイパーレジェンド地域における髄膜炎や免疫再構成症候群の可能性を低減するために.これらの集団に対する予防的治療の必要性は.さらなる研究が待たれるところです。 米国では.このような予防的治療は現時点では推奨されていません。
4.5 薬物相互作用の問題
クリプトコッカス症の抗真菌剤とHIVに対する抗ウイルス剤の間には.注目すべき多くの薬物相互作用がある。 まず.フルコナゾールはネビラピンの血漿クリアランスを2分の1に低下させます。 さらに.フルコナゾールはジドブジンの血漿中薬物濃度時間曲線下面積を増加させるため.併用する場合はジドブジンの毒性を監視する必要がある。 ジドブジンとフルシトシンは共に骨髄抑制作用を有するので.注意深く観察する必要がある。 条件が許せば.フルシトシンの血中濃度を検査する必要があるが.途上国では薬物濃度の検査は行われないものの.薬物の副作用が起こることはほとんどない。
5 結論
結論として.クリプトコッカス髄膜炎は.HIV感染者における罹患率または死亡率の重要な原因であることに変わりはない。 クリプトコッカス感染症は.中枢神経系感染症を発症したHIV感染者において特定する必要がある疾患の1つである。
注：頭蓋内サルコイドーシス患者には.少なくとも6週間の導入期間と少なくとも6～18ヶ月の強化期間を設ける必要があります。