進行性非小細胞肺がんに対する全身化学療法

　　概要進行性非小細胞肺がん（NSCLC）は.悪性の胸水や心嚢水を伴うステージIIIBおよびIVであり.その治療は全身化学療法が基本である。全身化学療法は.進行性NSCLCの生存率とQOLを向上させています。 NSCLCの治療には.新しい細胞障害性薬剤であるパクリタキセル.ゲムシタビン.ペメトレキセド.分子標的薬のエルロチニブやベバシズマブなど.いくつかの新しいアプローチが確認されています。一次治療の効果を高めるための努力は.白金系2剤併用療法に新しい標的薬剤を追加することに重点が置かれています。ベバシズマブは.血管内皮増殖因子に対する抗体であり.進行したNSCLCにおいて全身化学療法の効果を高めることが初めて示されました。 4～6コースの併用化学療法後の維持療法の役割を評価する研究が進行中です。維持療法として.細胞障害性薬剤や標的治療薬を投与することがあります。興味深いのは.カルボプラチンとパクリタキセルを4サイクル投与した後のパクリタキセルによる維持療法に期待される効果です。ゲムシタビン.ペメトレキセド.エルロチニブが有効または安定した患者において.4コースの併用化学療法を受けた患者の維持療法としての役割の評価が進行中である。この方法が特定の患者さんの生存率を高めるかどうかは.まだ評価する必要があります。現在.FDAが承認しているNSCLCの二次治療薬には.docetaxel.pemetrexed.erlotinibがあります。進行性NSCLCの3次治療はゲフィチニブで可能であり.エルロチニブは最善の支持療法より好ましいとされています。
　　序文
　　肺がんは.罹患率と死亡率が最も高い悪性腫瘍の一つであり.NSCLCは全肺がん患者の約85%を占めています。近年.肺がん治療の標準化がさらに進んでいますが.肺がんの生存率に大きな改善は見られず.5年生存率はわずか15%にとどまっています[1]。効果的な早期発見スクリーニング法の欠如.喫煙に関連した併発疾患.固有の分子不均一性などが.肺がん患者の予後改善の妨げになっています。
　　NSCLCの治療は.病期によって決定されます。早期および限局した病変に対しては引き続き外科的治療が主体であり.局所進行した病変に対しては標準的な多剤併用治療が行われます。一方.進行・転移性肺がんには.生存期間の延長やQOLの向上が期待できる緩和化学療法が行われています。全身化学療法は.早期の肺がん患者にも有効であり.現在ではII期およびIII期の肺がん患者に対する複数の治療戦略の1つとなっている[2, 3]。そのため.新しい全身性化学療法剤の開発がNSCLCの研究の焦点となっています。現在の薬剤では化学療法の効果がプラトーに達したという認識があり.そのため.近年.分子標的薬が治療領域に入ってきています[4,5]。上皮成長因子受容体（EGFR）や血管経路を標的とした薬剤が.NSCLCの治療に有効であることが示されています[4,5]。その他.いくつかの分子標的治療薬が単剤または全身化学療法との併用で評価されています。
　　進行性NSCLCに対する化学療法
　　NSCLC患者の約40%は発見時に進行しており.転移や悪性の胸水・心嚢液を持つ患者も含まれます。 PSは予後の重要な決定因子であるため.PSに基づいて治療法を決定する。 PSが0または1の患者さんには.併用化学療法が標準的な治療法です。白金製剤または非白金製剤の2剤併用療法は.進行性NSCLCに対する有効な第一選択薬であることが示されている[6, 7, 8]。
　　PSスコアが2の患者は予後不良であり.生存期間中央値は4ヶ月である[9]。 PSスコア2の患者.特に併存する疾患に対しては.単剤治療が広く行われているが.適切な治療戦略をさらに明確にする必要がある。
　　プラチナ系化学療法剤
　　白金製剤を用いた多剤併用化学療法が最善の支持療法に優るという無作為化臨床試験の結果は.1988年に初めて報告されました。その後.白金製剤を用いた化学療法の有効性を示す証拠として.複数の無作為化臨床試験のメタアナリシス [10] が発表され.白金製剤を用いた化学療法は1年生存率を10％改善した（ハザード比.0.73）ことが明らかにされた。
　　単剤でのより良い効果に基づき.パクリタキセル.ゲムシタビン.ビンクリスチンが白金系物質と併用されるようになった。いくつかの無作為化臨床試験では.シスプラチン単剤またはパクリタキセル.ゲムシタビン.ビンクリスチンとの併用療法が評価されている [11, 12]。これらの研究は.NSCLCの治療にシスプラチンベースのファーストラインレジメンを使用することを支持する更なるエビデンスを提供するものです。
　　プラチナ製剤併用療法の比較
　　有効な薬剤をいくつか入手し.比較検討した。 4群のランダム化比較臨床第III相試験であるEastern Collaborative Oncology Group（ECOG）1594試験では.シスプラチン＋ゲムシタビン.シスプラチン＋ドキソルビシン.カルボプラチン＋パクリタキセルを比較し.シスプラチン＋パクリタキセルは基準としています [6]。これら4つのグループは.効率.生存期間中央値.1年生存率に違いはありませんでした。しかし.シスプラチン＋ゲムシタビンは無病期間が長かった。
　　ゲムシタビンは当初.2つのランダム化比較試験で第一選択薬として確認されました。進行性NSCLC患者552人を対象とした第III相ランダム化比較臨床試験において.シスプラチンとゲムシタビンの併用は.シスプラチン単独療法よりも生存率と効率が高かった [11]。第一選択治療としてのシスプラチン＋ゲムシタビンとシスプラチン＋ペディアライトを比較した別の無作為化比較試験［13］では.シスプラチン＋ゲムシタビンが効率率が高く.生存期間が長い傾向にあった。これらの研究に基づいて.シスプラチン＋ゲムシタビンは.進行性NSCLCの治療において一般的な併用レジメンとなっています。
　　パクリタキセルの半合成品であるドセタキセルは.白金製剤との併用療法で有効性が確認されています。無作為化第III相臨床試験（n=1,218）では.シスプラチン＋ドセタキセルと.シスプラチン＋ビンクリスチンおよびカルボプラチン＋ドセタキセルが比較された[14]。生存期間中央値および2年生存率は.シスプラチン＋ドセタキセル群で高くなった。しかし.カルボプラチン＋ドセタキセルの効果は.シスプラチン＋ビンクリスチンの効果と同様であった。ドセタキセル併用群は.シスプラチン＋ビンクリスチン併用群と比較して.QOLが高かった。これらの結果に基づき.シスプラチン＋ドセタキセルの治療レジメンは米国食品医薬品局（FDA）から認可されました。
　　日本では.イリノテカンとシスプラチンの併用療法が進行性NSCLCの治療法として広く評価されています[15]。 4つの無作為化比較臨床試験では.イリノテカンとシスプラチンの併用.カルボプラチンとパクリタキセルの併用.シスプラチンとビンクリスチンの併用.シスプラチンとゲムシタビンの併用が比較されました [16] 。 ECOG1594試験と同様に.4群間で同様の有効性が確認され.良好な忍容性も確認されました。そのため.日本ではNSCLCの治療法としてシスプラチンとイリノテカンの併用療法が多く用いられています。
　　NSCLCの治療では.いくつかの化学療法レジメンが同様の効果を示すため.投与方法.毒性.コストなどを考慮して薬剤を選択する必要があります。 ERCC1遺伝子の過剰発現は.プラチナ製剤耐性と関連している[17]。したがって.腫瘍組織のERCC1 mRNAレベルに基づいて治療レジメンを決定し.ERCC1 mRNAレベルが低い場合はシスプラチン＋ドセタキセルで治療し.ERCC1 mRNAレベルが高い場合はゲムシタビン＋ドセタキセルで治療することが可能である。シスプラチン＋ドセタキセルは.ERCC1低値群でより効果的であった。同様に.ヌクレオチド還元酵素M1（RRM1）遺伝子はゲムシタビン耐性と関連していた[18]。無作為化第II相臨床試験により.RRM1発現に基づく治療選択の可能性が確認され.薬剤遺伝子に基づく治療選択が高い効率性を持つことが示唆された。この結果をもとに.現在.第III相臨床試験を実施中です。近い将来.この新しい個別化治療により.治療が最適化されるでしょう。
　　カルボプラチンとシスプラチンの比較
　　カルボプラチン系は院外投与が容易であり.シスプラチンに比べて非血液毒性が低い。いくつかの研究で.進行性NSCLCに対するカルボプラチンまたはシスプラチンをベースとした治療法が比較されています[6,14,19]。シスプラチンベースのわずかな利点を示唆する研究もあり.より高い毒性作用によって相殺されているかどうかは不明である。シスプラチンとカルボプラチンをベースとした薬物療法を比較したメタアナリシスでは.シスプラチンと新薬の併用で生存期間が延長することが示された[20]。全体として.シスプラチンベースの治療法はカルボプラチンベースの治療法よりも高い効率を示した。全身化学療法の主な目的は緩和であるため.患者のQOLに影響を与える可能性のある副作用を伴うため.シスプラチン系薬剤の限界的な利点がルーチンの使用を正当化するかどうかは引き続き議論されている。 NSCLCの初期段階（アジュバント化学療法）のような治癒可能な状況では.シスプラチン系薬剤がカルボプラチン系薬剤より優れている可能性があります。米国ではシスプラチン系がよく使われ.欧州ではカルボプラチン系が好んで使われています。
　　白金族と非白金族の物質比較
　　非白金製剤は.NSCLCの化学療法指標を改善する目的で.広範囲に精査されています。白金系を除くメリットは.白金系は毒性がかなり強いということです。白金製剤と非白金製剤の併用療法を直接比較した無作為化試験で.同等の効果が実証されています。この観察は.白金製剤と非白金製剤を比較した最近のメタアナリシスによって立証され.同等の1年生存率が確認されました[21]。白金系は効果がやや高いが.毒性も強い。これらを踏まえると.非白金製剤は進行性NSCLCの第一選択薬であり.白金製剤に耐えられない場合の代替治療薬であると言えます。
　　全身化学療法の効果を高めるための戦略
　　白金製剤をベースとした様々な薬剤を比較した無作為化比較試験により.進行性NSCLCに対する化学療法の有効性がプラトーに達していることが明確に示されています。そのため.患者の予後を改善するための新しいアプローチがいくつか検討されています。一つのアプローチは.3剤併用化学療法と標準的な2剤併用化学療法を比較するものである[22]。第3の細胞傷害性薬剤を加えても効果に差はなく.より毒性が強かった。その後.この方法は断念されました。白金製剤ベースの2剤併用療法と単剤療法の比較では.併用療法が高い生存率と効率を示した[23]。その結果.2剤併用療法がNSCLCの全身療法の基本となっています。
　　最近では.標準的な白金製剤をベースとした併用療法に分子標的薬を追加することに焦点が当てられています。予備的な臨床データは併用療法を支持しているが.第III相試験ではEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の併用が生存期間を延長することを確認できなかった[24, 25, 26]。その他.マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤.ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤.プロテインキナーゼC-α阻害剤など.化学療法との併用が試みられた標的薬剤は.化学療法より高い有効性を示しています。
　　最近では.血管内皮増殖因子に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブが.化学療法との併用で長い生存期間を示すようになりました[5]。重要なECOG4599第III相臨床試験では.進行した非扁平上皮NSCLCに対して.カルボプラチンとパクリタキセルの単独投与またはベバシズマブとの併用投与を行いました。組織学的に扁平上皮タイプ.血腫.脳転移.コントロールされていない高血圧.治療量の抗凝固剤を服用する患者は.ベバシズマブの高い出血リスクのため除外されました。 6サイクルの治療後.有効で安定した実験群の患者さんには.病勢進行や許容できない毒性作用が現れるまで.bevacizumab維持療法を行いました。 3剤併用療法では.白血球減少.高血圧.タンパク尿.治療関連死亡の発生率が高かった。にもかかわらず.カルボプラチンとビンクリスチンにベバシズマブを追加した場合.より長い生存期間（12.3m対10.3m）が認められました。この試験に基づいて.ベバシズマブは.進行した非扁平上皮NSCLCの治療において.カルボプラチン＋ビンクリスチンとの併用による第一選択薬として米国FDAから承認されています。
　　維持療法
　　維持化学療法は.交差耐性のない薬剤を早期に使用することで.薬剤に耐性を持つようになる前にがん細胞を死滅させる可能性が高まるという仮説に基づくものです。維持化学療法とは.決められた初回化学療法サイクルの後.腫瘍の最大奏効が得られた後に行われる追加化学療法のことである。維持化学療法は.初回化学療法（導入後化学療法とも呼ばれる）後に部分的または完全に効果が得られた患者さんに対して実行可能です。重大な毒性がない場合.維持療法は一定期間または病勢進行まで継続されます。維持化学療法の薬剤組成は.初回治療と同じでもよいし.交差耐性でない薬剤を低用量で使用してもよい。
　　ECOG4599試験で有効または安定した疾患に対する維持療法としてベバシズマブが使用されたことにより.現在では進行性NSCLCに対する維持療法として使用されています。このため.進行性NSCLCにおける維持療法の役割について重要な議論がなされています。これまで.無作為化臨床試験で全身化学療法の3～6サイクル以外の継続投与による生存率の向上は証明されておらず.維持療法の有用性を示す証拠はなかった [27.28.29.30]。しかし.利用可能な文献には.NSCLCの維持療法に対する拒否反応を引き起こすいくつかの限界があります。
　　Smithら [27] は.進行性NSCLCの治療において.マイトマイシン.ビンクリスチン.シスプラチンの投与を3サイクルと6サイクルのアプローチで比較する無作為化試験を行った。生存期間中央値および1年生存率は両群で同程度であった。さらに.QOL（クオリティ・オブ・ライフ）パラメータは3サイクル群でより高かった。この研究では.3サイクル群以外では化学療法を継続しても効果はないと結論づけています。同様の研究で.Socinski ら [28] は.進行した NSCLC に対してカルボプラチンとパクリタキセルを使用し.4サイクルの化学療法または病勢進行または容認できない毒性作用まで継続する化学療法にランダムに割り付け.研究を行った。両群間で効率や全生存時間に差はなかった。これら2つの無作為化第III相臨床試験の結果から.進行したNSCLCでは維持療法は有効でないという見解が導き出されました。重要な制限は.長期サイクルの化学療法に無作為に割り付けられた患者のほとんどが.計画したサイクルに達しなかったことである。治療中断の理由は.毒性および病勢進行でした。したがって.3～4サイクルを超える継続的な併用療法は不可能と判断せざるを得ないが.毒性を追加することなく忍容性の高い有効な単剤療法を否定することはできない。
　　維持療法としてのペリプロゲステロン療法
　　Belaniら[31]は.進行性NSCLCに対するパクリタキセル＋カルボプラチンの週1回投与を評価する無作為化第II相臨床試験を実施した。 4コースの治療の後.有効で安定した患者さんは.週1回のパクリタキセル治療または観察のみに無作為に割り付けられました。登録された401名の患者のうち.130名が維持療法に移行しました。全体として.生存期間の中央値は.維持療法を受けた患者さんでは75週間であったのに対し.維持療法を受けなかった患者さんでは58週間であった。さらに.週1回のパクリタキセル維持療法は.良好な忍容性を示しました。これらの試験の目的は維持療法の有効性を判断することではなかったため.これらの解析結果はさらに確認する必要がありますが.進行したNSCLCに対する維持療法として毒性の低い単剤を投与することが可能であることを示唆しています。
　　もう一つのドセタキセルは.進行性NSCLCの治療において唯一承認されている第一選択薬および第二選択薬であり.維持療法としてのドセタキセルの潜在的な役割を評価する研究が進行中です。
　　維持療法としてのドセタキセル
　　ドセタキセルは.進行性NSCLCの治療薬として承認されている唯一のファーストラインおよびセカンドライン治療薬です。 Fidiasらによって行われた最近の研究 [32] では.維持療法としてのドセタキセルの潜在的な役割が確認されました。本試験では.進行性NSCLC患者を対象に.カルボプラチン＋ゲムシタビンの4サイクル投与が行われました。この試験には566人の患者が登録され.398人がGCレジメンの化学療法を完了し.309人がドセタキセルの2群（早期または後期）に無作為に振り分けられ.無増悪期間（PFS）の中央値は早期群で5.7m.後期群で2.7m.p =全生存期間の中央値は.ドセタキセル早期投与群で12.7m.後期投与群で9.7mだったが.その差は統計的に有意ではなく.P=0.0653。毒性の増加やQOLの低下はなかった。
　　維持療法としてのゲムシタビン
　　維持療法としてのゲムシタビンの役割を評価するため.Brodowiczらにより第III相臨床試験が実施された[33]。進行性NSCLCに対して.シスプラチンとゲムシタビンを併用した治療を4サイクル行った。有効で安定した患者さんには.その後.ゲムシタビン維持療法または最善の支持療法（BSC）のいずれかに無作為に割り付けました。352名の患者さんが試験に登録され.206名の患者さんがゲムシタビン維持療法または最善の支持療法に2対1で割り付けられました。維持療法期間中.無増悪期間の中央値はゲムシタビン群で3.6カ月.BSC群で2カ月でした（p＜0.01）。全生存期間も維持療法群を支持した（13カ月対11カ月.p=0.195）。ゲムシタビン維持療法は平均3サイクル行われました。維持療法期間中に約18％の患者さんで確実な効果が認められました。この研究の限界は.当初有効または安定していた42名の患者さんが.様々な理由で維持期に入ることができなかったことです。また.ゲムシタビン維持療法に入った患者の22％は治療が遅れていた。これらの制限にもかかわらず.本試験はゲムシタビンを維持療法として支持する実現可能性と有用なエビデンスを記録した。さらなる評価として.進行性NSCLCを対象にカルボプラチン＋ゲムシタビン4コースのランダム化臨床試験が米国で進行中です。この導入期の後.有効で安定した患者さんには.ゲムシタビン維持療法またはBSCのみの投与に無作為に割り付けられます。この試験の推定サンプルサイズは600人で.登録はまもなく完了します。
　　維持療法としてのペメトレキセド
　　ペメトレキセドは.マルチターゲット抗葉酸複合体であり.NSCLCの治療のためのセカンドラインとして承認されています。承認は.プラチナ製剤をベースとした化学療法後に進行した進行性NSCLCの治療におけるpemetrexedとdocetaxelの比較に基づいて行われました[34]。両者の有効性に関する結果はほぼ同じでしたが.ペメトレキセドの方が白血球減少症.発熱性白血球減少症.血小板減少症の発生率が低く.入院率も低くなっています。ペメトレキセドの忍容性は.ビタミンB12と葉酸の補給によりさらに改善されました。本試験に基づき.ペメトレキセドは既にNSCLCの治療において二次治療薬として一般的に使用されています。ペメトレキセドは.進行NSCLCに対するレジメン（プラチナ製剤との併用）および局所進行NSCLCに対するレジメン（プラチナ製剤と外部放射線治療との併用）として有効性を評価されています。
　　ペメトレキセドの良好な忍容性により.維持療法として評価することができます。プラチナ製剤を使用し.4コース終了後.安定または有効な進行性NSCLC患者を対象に.維持療法としてpemetrexedとプラセボを2対1で無作為に比較する臨床試験が進行中である。維持療法は.病勢が進行し.許容できない毒性作用が現れるまで続けられました。全患者にビタミンB12と葉酸の補給を行った。推定サンプル数は660人である。本試験は生存期間を主要評価項目として実施されたため.進行性NSCLCの治療における新たな標準治療薬として期待されています。
　　維持療法としてのEGFR阻害剤
　　エルロチニブは.EGFRチロシンキナーゼ阻害剤である。エルロチニブは.化学療法を1～2回実施した後の進行性NSCLCの治療薬としてFDAから承認されましたが.これはプラセボ群に比べエルロチニブ群で高い生存率を示した第III相試験に基づいています[4]。同じくEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブは.進行したNSCLCで約10％の有効率を示したが.第III相試験では生存率の向上は確認できなかった。エルロチニブとゲフィチニブの両方が.進行NSCLCにおける化学療法の一次治療として併用レジメンとして研究されているが.結果は期待外れであった[24, 25, 26]。化学療法単独と比較して.生存率の向上は見られませんでした。これらの無作為化試験において.EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は.6サイクルの併用療法を行った後.単独療法として使用されました。治療維持期には.エルロチニブとゲフィチニブともに長い生存期間を示しました[26]。これらの観察に基づき.白金製剤ベースの化学療法後の維持療法としてエルロチニブを利用する無作為化試験が行われています。 4サイクルの併用化学療法後に有効または安定した患者さん（n=850）を.エルロチニブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けます。主な評価項目は無増悪生存期間です。
　　進行性非小細胞肺癌に対する二次化学療法
　　進行性非小細胞肺癌の患者さんは.一次治療後に腫瘍の進行が起こると予後不良となることが多く.非小細胞肺癌に対する二次化学療法レジメンの研究では.通常ドセタキセル単独療法をベースとしたブレークスルーが得られていないのが現状です。進行性非小細胞肺がんに対する二次治療薬としてのエルロチニブ。現在.FDAが承認しているNSCLCの二次治療薬には.docetaxel.pemetrexed.erlotinibがあります。
　　2000年に完了・発表された2つの無作為化臨床試験では.進行性NSCLCにおいて.ドセタキセルは二次化学療法としてベストサポーティブケアまたはビンクリスチン単剤療法よりも有効であることが示されました。進行性非小細胞肺がんに対するレジメンとベストサポーティブケアの比較。その結果.ドセタキセルは患者さんの生存期間を延長（7ヵ月：4.6ヵ月）するだけでなく.患者さんのQOLを有意に改善することがわかりました。非小細胞肺癌に対する二次化学療法としてのビンクリスチンとドセタキセルの有効性を比較するためにデザインされた別の試験 [36] （TAX320）では.患者がドセタキセル（75mg/m2）の3週間単剤レジメンまたはビンクリスチンとイソシクロホスファミドの2剤レジメンに無作為に割り付けられた。この試験の結果.両治療後の患者の生存期間中央値は5〜6ヶ月で有意差はなかったが.ドセタキセル投与患者の1年生存率は32％で.ビンクリスチン＋イソシクロホスファミド投与患者の19％より有意に高かった（p=0.025）。
　　Pemetrexedは.その代謝物が主要な核酸依存性酵素を阻害することによって細胞毒性作用を発揮する新しいピロロピリミジン系抗葉酸細胞毒性薬である。非小細胞肺癌に対する二次化学療法としてPemetrexedとdocetaxelを比較するためにデザインされた無作為化第三相臨床試験が完了し2004年に発表されている[37]。本試験の結果.非小細胞肺がんに対する二次化学療法として.両剤は同程度の有効性を示しました。
　　上皮成長因子受容体の低分子チロシンキナーゼ阻害剤であるエルロチニブは.2005年にカナダを拠点とした多施設共同第Ⅲ相試験（BR.21）[38]で.進行性非小細胞肺がんに対する有効性が証明され.New England Journal of Medicineに発表されました。この大規模ランダム化臨床試験の結果.エルロチニブ投与群では.プラセボ投与群（1％）に比べて有効率が8.9％と有意に高く.1年後の全生存率は30％に対して20％.無増悪期間は2.2ヶ月に対して1.8ヶ月.生存期間中央値は6.7ヶ月に対して4.7ヶ月と.いずれもエルロチニブ投与群で高い結果が得られたと報告しました。