概要
遺伝性表皮水疱症は.軽微な外傷後の皮膚や粘膜の水疱形成を特徴とする比較的一般的な遺伝性疾患群である。 1991年以降.Fineらは.電子顕微鏡による水疱または亀裂の形成部位に基づいて3つの主要グループに分類し.特徴的な臨床症状に基づいてサブタイプに分類している。
疫学：
経済の発展や人々の健康管理の向上に伴い.人の健康に重大な危険を及ぼす感染症の一部は徐々に制御され.一部は根絶されている。
人間の健康や生命を脅かす様々な病気の中で.感染症の割合は徐々に減少しているが.遺伝に関連するいくつかの遺伝病や慢性疾患は.人間にとってますます顕著になってきている。 統計によると.現在.単一遺伝子の遺伝病は6500以上あり.その数は毎年100以上増加している。 ヒトの染色体異常や構造異常の数は約500。
多遺伝子性遺伝病は少ないものの.一般的で有病率が高く.単遺伝子性遺伝病は人口の3％から5％.多遺伝子性遺伝病は15％から20％が罹患している。 さらに.環境汚染は遺伝子の突然変異を増加させ.健康を求める新たな遺伝病を生み出している。 このように.集団における遺伝的要因による疾病の負担が増加する傾向にある。 遺伝疫学はますます重要な役割を果たすようになり.皮膚疾患においても例外ではない。
病因
本疾患は常染色体劣性遺伝（AD）または優性遺伝（AR）である。 原因遺伝子はケラチンK5およびK14遺伝子であるが.稀な変異型は含まれず.新たな原因遺伝子による亜型の可能性もあり.現在も調査中である。 病態：
角化異常症が形成されることがあるため.本疾患は毛包性角化症の変種と考えられている。棘状突起の緩みと角化異常症は両疾患で起こることがあり.両疾患が同じ患者に起こることもある。
電子顕微鏡検査では.強直性ミクロフィラメントと橋渡し顆粒複合体の変化.または細胞間物質の形成障害が認められる。 この根本的な遺伝的欠陥に.摩擦.熱.傷害.寒冷.細菌や真菌（特にカンジダ）の感染などの外的刺激が加わると.本疾患が誘発される。
臨床症状
遺伝性表皮水疱症は3つの型と多くの亜型に分けられるが.臨床的特徴は共通しており.多くは出生後または生後2年以内に発症する。 トウモロコシの発疹.萎縮.瘢痕化.爪ジストロフィー.脱毛.二次感染がみられる。 手指や足指の後瘢痕は機能に影響を及ぼし.障害が残ることもある。 3つのタイプの臨床像を示す。
1.単純性表皮水疱症（EBS）
（1）限局型：
①手足のEBS：
また.Weber-Cockayne型として知られ.健康検索で最も一般的なEBSの亜型である。 機械的摩擦が強い場合.新生児期または幼児期に身体のどの部位にも水疱形成が起こり.青年期または成人期まで水疱形成が遅れることもある。
②単純性表皮水疱症（EBS）：Kallin症候群とも呼ばれる。
②単純性表皮水疱症（EBS）：Kallin症候群とも呼ばれ.まれに限局した水疱形成に加え.剛毛.部分的禿頭.歯牙低形成を伴う。
（2）全身型（汎発型）：
①Koebner型単純性表皮水疱症（EBS.Koebnervariant）：EBSの健康診断で2番目に多い亜型。
①ケブナー型単純性表皮水疱症（EBS）：EBSの中で2番目に多い病型。 しかし.瘢痕は表面的で限定的である。 しかし.瘢痕は表面的で限定的であり.一部の患者では乳児期に口腔内にわずかな水疱形成がみられる以外は.皮膚外病変はみられない
②疱疹状単純性表皮水疱症（EBSherpetiformis）：Dowling-Meara型としても知られ.EBSの健康診断で3番目に多い亜型である。 ほとんどの患者はKoebner型に類似した病変を有し.爪ジストロフィー.稗粒腫および／または瘢痕形成の発現はKoebner型に類似している。
(3) 単純性表皮水疱症（EBSwithmottledpigmentation with/withoutkeratoderma）： このタイプは.まれに特定の部位に不規則な色素沈着斑を呈するが.そのほとんどは以前に水疱が生じた部位には生じない。 これらの色素沈着斑の大部分は.水疱形成部位には生じない。 一部の症例は加齢とともに減少する。 掌蹠角化症は.皮膚外病変を伴わないWeber-Cockayne型に類似している。
④表在性単純性表皮水疱症（EBSsuperficialis）：水疱や亀裂は健康な検索皮下層にのみ生じ.落屑症候群に類似している。 病変は非常に表在性であるため.小水疱および炎症後の色素沈着または色素低下斑は.無傷の水疱よりも多い。 自然落屑がないこと.皮膚外病変がないことで剥脱症候群と区別される。
⑤Ogna型単純性表皮水疱症（EBS.Ognavariant）：この型はまれで.中国では報告されていない。
⑤オグナ型単純性表皮水疱症（Ognavariant）：この型は稀であり.中国では報告されていない。病変は局所的な皮膚内出血の健康調査.挫滅のような色.鉤状の爪が特徴である。
(6) 単純性表皮水疱症（EBSwithorwithoutassociatedneuromusculardisease）：このタイプはまれで重篤である。 筋強直性ジストロフィーまたは先天性重症筋無力症を伴うことが多い。 萎縮性瘢痕色素沈着や爪ジストロフィーを呈する症例もあり.臨床的にJEBとの鑑別は困難である。 骨髄異常による高度の貧血.小腸異常による中等度から高度の発育遅延など.多臓器に病変を認めることが多い
（7）MendesdaCosta型単純性表皮水疱症（EBS.MendesdaCostavariant）：全身型EBSの中で最も稀なタイプ。
2.接合型表皮水疱症(junctionalEBJEB) すべてのJEBは常染色体劣性遺伝であり.病変の浸潤範囲とその他の臨床的および検査的特徴に基づいて.さらに6つの亜型に分けられる
①限局型(localized)
①逆接合型表皮水疱症(inverse junctional epidermolysis bullosa)( JEB, inverse）：腋窩.鼡径部.頚部などの皮膚襞にのみ水疱性小水疱と萎縮性瘢痕が生じる。 口や食道にヘルリッツ型と同程度の水疱や瘢痕ができる以外は.皮膚外病変はない
JEB（acral）：最小型JEB（minimus）とも呼ばれる。 病変は四肢に限局している。
進行性接合部表皮水疱症（JEBprogressive）：pro-neurotropicaとも呼ばれる。
(1)進行性接合部表皮水疱症（JEBprogressive junctional epidermolysis bullosa）：小児期中期以降に発症。
（2）全身型：
（1）接合型表皮水疱症（JEB, gravis）：ヘルリッツ型とも呼ばれ.乳児期の死亡率が高いことから致死性JEB（EBlethalis）とも呼ばれる。 臨床的特徴として.全身の水疱形成.びらんおよび萎縮性瘢痕形成が挙げられる。 鼻および口の周囲に対称的で増殖性の高い肉芽組織が形成されることがあり.鼻孔が侵されると.狭窄または閉塞することさえある。 また.肉芽組織は頚部背面.上中背面.腋窩.会陰ヒダにも及ぶことがある。
このタイプの皮膚は非常にもろく.爪ジストロフィーが一般的で.最終的には爪が抜け落ち.爪床が瘢痕組織で覆われることもあります。 腋窩瘢痕形成の結果.拘縮が起こることがある。 小口の変形や舌靭帯の短縮をもたらす口腔病変.食道狭窄.小腸病変による成長障害.眼や泌尿生殖器の病変など.皮外病変は広範囲かつ重篤である。 小腸の障害による鉄の吸収不良や.慢性の広範な皮膚病変による血液喪失は.しばしば多因子性貧血を引き起こす。
少数の患者は.閉塞するほど重度の気管および喉頭病変を発症する可能性がある。 気管・喉頭病変はNE-BR症例の少なくとも30％にみられ.気管切開で救命できる場合もあるが.最終的には幼児期に死亡することが多い。 ほとんどの症例で死因は不明であるが.感染による二次的な敗血症や電解質異常による不整脈が原因の場合もある。
②軽症接合部ヘルペス性表皮水疱症（JEB.mitis）：非ヘルリッツ型または汎発性萎縮性良性EB（generalizedatrophicbenignEB）としても知られる。 水疱形成.小水疱性萎縮性瘢痕形成.炎症後色素沈着または濃化が起こりうるが.増殖性肉芽形成はみられない。 また.気管および喉頭病変を除き.皮膚外病変は欠如しており.爪および頭皮病変はHerlitz型に類似しているが.寿命は正常である。 エナメル質の低形成を除けば.多くの点で全身性のDDEBと類似している。
3.瘢痕性接合部斑状表皮水疱症（cicatricial JEB）：仮性乳糜爛を特徴とするまれな全身型JEBで.臨床的にはHallopeau-Siemens型との鑑別が難しい。
3.異形成性表皮水疱症（DystrophicEB.DEB）の栄養健康検索
この型の共通の特徴は.水疱形成.びらん.痂皮形成.萎縮性瘢痕形成.角膜および爪のジストロフィーまたは爪欠損であり.病変の分布範囲と遺伝様式によって9つの亜型に分けられる。
（1）限局型：
①萎縮性表皮水疱症（DEB.逆）：まれなタイプ。 病変は頚部.腋窩.鼡径部.腰仙部に限局し.口腔や食道などの皮膚外病変を伴う。
②筋萎縮性表皮水疱症（DEB, acral）：minimal DEB（minimus）とも呼ばれる。
前脛骨部ジストロフィー性表皮水疱症（DEB.pretibial）：前脛骨部に限局した病変で.再発性の小水疱と丘疹状の瘢痕からなり.時に紫紅色の丘疹を伴い.爪ジストロフィー以外の皮膚外病変を伴わない扁平苔癬に類似した特殊な限局型。
(4)求心性ジストロフィー性斑状丘疹性表皮水疱症（DEB.求心性）。
(2)全身型：
(1)常染色体優性遺伝型のジストロフィー性表皮水疱症（DEB.常染色体優性遺伝型）：優性遺伝性の白色丘疹性ジストロフィー性表皮水疱症（DDEB.albopapuloidea）および優性遺伝性の肥厚性ジストロフィー性表皮水疱症（DEB.albopapuloidea）。 Pasini 型および Cockayne-Touraine 型として知られている。
2つのタイプの病変は類似しており.前者では白色の線維性丘疹が存在する点が異なるだけである。 まれに扁平上皮癌が発生することがあるが.生命予後にほとんど影響を与えない。 新生児の一過性皮膚剥離は出生時または出生直後に発症することが多く.生後6～9ヵ月までに自然に治癒し.わずかな萎縮性瘢痕と限定的な爪ジストロフィーを残す。
②常染色体劣性遺伝性ジストロフィー性表皮水疱症（DEB.常染色体劣性型）：劣性遺伝性重症ジストロフィー性表皮水疱症（RDEB.重症型）は.Hallopeau-Siemens型としても知られ.遺伝性EBの重症型の一つである。 出生時に発症し.全身に進行性の病変を伴う。 早期の乳児死亡率は高く.生存している小児はしばしば再発性水疱の表面に浸潤性扁平上皮癌を発症し.瘢痕化する。
ほとんどの扁平上皮癌は.限局性または全身性の転移を起こし.死に至る。 重篤な多臓器病変は一般的で.最も多いのは口腔病変による小口蹄疫と舌結紮短縮症で.食道狭窄.成長遅延.重篤な多因子性貧血に加えて.早期の歯牙喪失とさらなる栄養摂取困難につながる広範なう蝕がみられる。 まれに.角膜や結膜の水疱びらんや痂皮形成.広範な泌尿生殖器や下部消化管の病変も見られる。
患者の多くは.小児期に鉤爪のような擬似的な指（趾）変形を生じ.筋萎縮と指（趾）骨の部分的な吸収を引き起こし.最終的には重篤な機能障害に至る。 二次感染を繰り返すと敗血症になることもある。 劣性軽度ジストロフィー性表皮水疱症（RDEB.mitis）では.臨床的にはCockayne-Touraine型に類似し.皮膚外病変はまれである。
JEBもDEBも水疱や亀裂は表皮下にあるため.光学顕微鏡では区別できない。 透過型電子顕微鏡では.表在性EBSの亀裂は顆粒層に生じたのに対し.その他のEBSでは亀裂は基底層内または基底層上に生じた。JEBの水疱はヒアリン板の中間層に生じ.DEBの亀裂は真皮-表皮接合部の下の緻密板に位置した。 アンカー前駆線維は通常.重症のRDEBでは欠如し.ほとんどのRDEBでは減少し.DDEBでは減少または正常である。
最近の研究で.DEBの重症度はアンカー原線維の断面平均径と負の相関があること.すなわちこの径はDDEBの限局型から汎発型.そして最終的にはRDEBへと徐々に小さくなることがわかりました。
検査
貧血の場合.末梢血液像で赤血球数とヘモグロビン量の減少を示し.感染症を合併している場合.末梢血液像で白血球数と好中球数の有意な増加を示す。水電解質障害を伴う重症感染症の場合.血液中のナトリウム.カリウム.塩化物.pH.肝機能.腎機能を調べる必要がある。 免疫蛍光抗原局在では.EBSでは.類天疱瘡血清.IV型コラーゲン抗体.ラミニン抗体が真皮側にあり.
JEBでは.類天疱瘡血清が表皮側にあり.IV型コラーゲン抗体.ラミニン抗体が真皮側にあり.DEBでは.類天疱瘡血清.IV型コラーゲン抗体.ラミニン抗体が表皮側にあった。 さらに電子顕微鏡では.ほとんどのDEBの真皮上部に.さまざまな量のコラーゲン溶解健の検索が認められた。 新生児一過性斑状丘疹性皮膚炎では.基底細胞の核周囲に非晶質の星状小胞が見られる。
その他の補助検査
胸部X線心電図.超音波検査などは重症例に行う。 関連検査： >動脈血pH >白血球数 >赤血球数 >グルコース >ヘモグロビン
合併症
機能や障害にまで影響する瘢痕形成で.小ストームや短縮舌結節.食道狭窄.小腸病変.筋緊張性ジストロフィーや先天性重症筋無力症を伴う気管や喉頭病変が生じる。 重篤な貧血および小腸の異常は.しばしば多臓器の病変を伴い.成長障害をもたらすことがある。 敗血症性敗血症や感染による電解質異常は不整脈などを引き起こす。
診断
初診は.2歳前の発症という臨床症状.摩擦部位に水疱を生じるという特徴的な臨床症状と病歴を組み合わせて行うことができ.確定診断は免疫蛍光抗原局在検査と投影電子顕微鏡検査.亜型・変種診断を組み合わせて確定することができる。
鑑別診断
新生児期においては.単純ヘルペス.先天性色素性ポルフィリン症.ヘルペス性肥満細胞過形成症.黄色ブドウ球菌性灼熱皮膚症候群.表皮水疱症性角化性魚鱗癬との鑑別が必要な場合がある。
治療
遺伝型のEBには特異的な治療法はなく.現在の治療の原則は以下の通りである。
1.一般的治療：機械的摩擦や外傷の予防と回避.およびマルチビタミン.特にビタミンE.亜鉛や鉄などの微量栄養素のサプリメントを含む支持療法。
2.全身治療 広範囲で重度の病変に対しては.小児では0.5～1.0mg/(kg・d)の経口副腎皮質ステロイド薬を適宜投与する。
3.局所治療
(1)皮膚の保護：皮膚の保護に注意し.摩擦を減らして水疱を防ぐ。
（2）水疱を刺す：水疱ができたら.それ以上拡大しないように刺す。
（3）二次感染の予防と治療：傷口を清潔に保ち.毎日または必要に応じて1日おきに傷口を洗浄し.外用消炎クリームを塗布する。 ムピロシン外用薬（商品名バクトリム）は慢性感染創に使用する。
4.外科的治療
食道狭窄を呈する数少ないJEBやDEBの小児に対しては.狭窄拡張術や尿道解放術が可能である。 手足の指の間の仮性疣贅は開放することができる。 扁平上皮癌が存在する場合.長年のびらんが皮膚移植や同種または自家ケラチノサイト培養移植片で覆われている場合は.病変を完全に切除すべきである。 JEB患者の中には.自発呼吸を維持し.気道閉塞による死亡を避けるために.気管切開が必要な患者もいる。 エナメル質低形成患者の早期修復歯科治療。