欧州泌尿器科学会は2000年に初めて勃起障害に関するガイドラインを発表し.その後2001年.2002年.2004年.2005年.2009年にガイドラインを更新しています。 特に.2009年にEAUは早漏症をガイドラインに追加し.タイトルを「男性の性機能障害に関するガイドライン」に変更しました。 今回の改訂は.専門家が「勃起不全」「性機能障害」「射精」「早漏」などの用語で検索し.体系的な文献レビューに基づき行われたものです。 “2009年1月から2013年1月までの文献をMedlineで検索しました。
本ガイドラインでは.男性の勃起不全（Erectile dysfunction , ED）の治療法として.内服薬（PDE5i）.真空装置療法.衝撃波療法を第一選択薬として推奨しています。 中でもPDE5iは.作用発現が早く.投与が容易であることから.医師や患者さんに人気があり.広く使用されています。 しかし.PDE5iの安全性は医師や患者さんにとって懸念事項でもあります。 そこで.PDE5iに関するガイドラインは.一般医がPDE5iをより適切に適用できるようにするためのものと解釈しています。
1.経口薬物療法
欧州医薬品庁（EMA）は.効果の高い3種類のホスホジエステラーゼ5型阻害剤（PDE5i）であるシルデナフィル.タダラフィル.バルデナフィルを推奨しています。 PDE5iは.平滑筋を弛緩させ.動脈血流を増加させ.静脈血流を減少させることにより.勃起不全を治療する作用があります。
1.1 シルデナフィル
シルデナフィルは.25.50.100mgの用量で処方され.ガイドラインでは50mgから投与を開始し.患者の転帰や副作用に応じて調節することが推奨されています。 軽度EDの治療薬としてシルデナフィルとプラセボを比較した対照試験では.12w投与後の勃起改善率はプラセボ群25％に対し.シルデナフィル25mg群56％.50mg群77％.100mg群84％であった。 シルデナフィルを服用した糖尿病患者の勃起力が66.6％改善したとの研究報告がある。 患者による高脂肪食の長期摂取は.本剤の効果を減弱させる可能性があります。
1.2 タダラフィル
タダラフィルの治療効果は投与30分後に発現し.約2時間後に至適効果が得られる。必要に応じて10mg.20mgを処方する。 本ガイドラインでは.10mgから投与を開始し.患者の効果や副作用に応じて投与量を調整することを推奨しています。 軽度のEDを対象としたタダラフィル対プラセボ対照試験において.12w投与後の勃起改善率はプラセボ群35％に対し.タダラフィル10mg群67％.20mg群81％であった。 糖尿病を伴うED治療におけるオンデマンドタダラフィルの有効性は低いものの.糖尿病を伴うEDを対象としたタダラフィル対プラセボ対照試験では.プラセボでのセックス成功率は21.8%.オンデマンドタダラフィル10mgと20mgではそれぞれ45.4%と49.9%という結果が得られています。 49.9%. また.本剤の有効性は食事の影響を受けませんでした。
1.3 バルデナフィル
本剤は.バルデナフィル投与30分後に治療活性が発現し.必要に応じて5.10.20mgが処方されます。 本ガイドラインでは.10mgから投与を開始し.患者の効果や副作用に応じて投与量を調整することを推奨しています。 軽度のEDを対象にバルデナフィルとプラセボの比較試験を行ったところ.12w投与後の勃起改善率はプラセボ群30％に対し.バルデナフィル5.10.20mg群ではそれぞれ66％.76％.80％であった。 糖尿病を伴うED治療におけるオンデマンド型バルデナフィルの有効性は低いものの.糖尿病を伴うEDに対するバルデナフィル対プラセボの比較試験では.プラセボ群の性行為成功率が23％.オンデマンド型タダラフィル10mg群および20mg群の性行為成功率がそれぞれ49％と54％であることが示されています。 食事は.食事中の脂肪分が57％以上になると.本剤の効果を減弱させることがあります。
1.4 薬剤の選択
現在までのところ.多施設共同二重盲検法または三重盲検法による3剤の有効性と患者さんの嗜好に関する研究データはありません。 患者さんは.それぞれの薬剤の特徴（短時間作用型か長時間作用型か）や起こりうる副作用を知り.患者の性頻度や患者の経験を参考に.どのPDE5iを使用するか決める必要があります。
1.5 オンデマンドまたは長期投与
加齢.糖尿病.手術による損傷は.海綿静脈洞内の構造変化を引き起こします。動物実験では.PDE5iの長期投与がこれらの変化を改善・予防することが示されていますが.ヒトでの実験データは不足しています。
Rosano GMらは.タダラフィルの長期服用により内皮機能が改善されるため.服用中止後も効果が持続することを示しています。 2型糖尿病のED患者を対象とした研究でも.Rosano GMらの知見が確認された。
本試験では.軽度から中等度の勃起障害に対するバルデナフィル1日1回10mgの投与を中止しても.必要に応じて投与する場合と比較して.より長い有効性の持続が得られないことが示されました。
2.PDE5iが効かない患者さんへの対策
PDE5iが効かない患者さんの最も重要な理由は.「薬の使い方が間違っている」「薬が効かない」の2点です。 以下の理由を確認する必要がある。
(1) 患者が服用している薬が正規品であること.闇市場のPDE5iの品質に問題がないことを確認する。
(2)薬剤が正しく使用されているか確認する。 これには
(i)適切な性的刺激の欠如;
(2)十分な量を摂取していない。
(3)服用してからセックスするまでの時間が長すぎる。
(iv) 薬物の吸収を妨げる食事。
医師は.3種類のPDE5i阻害剤の半減期に基づいて.性行為を試みるタイミングを患者に指導する必要があります。 例えば.シルデナフィルやバルデナフィルの半減期は約4時間で.服用後6〜8時間が有効性のタイムウィンドウとなり.タダラフィルの半減期は17.5時間で.服用後36時間が有効性のタイムウィンドウとなります。
EDは.高血圧.糖尿病.脂質異常症などの典型的な症状であり.基礎疾患を治療することで.PDE5iのED治療効果が向上することが期待されます。 EDの危険因子（肥満.喫煙.運動不足）を改善することは.PDE5iが有効でない患者さんに有益です。
シルデナフィル.タダラフィル.バルデナフィルに対する反応は患者によって異なるため.ある薬が患者に効かない場合.開業医は別の薬を選択することができるのです。 薬物療法がうまくいかない場合.医師は真空圧迫装置療法や陰茎内注射を選択することがあります。
3.PDE5iの安全性
PDE5iの長期使用は軽度の副作用を伴いますが.患者のコンプライアンスに影響を与えることはありません。 PDE5i投与群における副作用による被験者の流出率は.プラセボ投与群と同程度であることが試験で示されています。
3.1 循環器系の安全性
PDE5iの臨床試験および市販後データの結果から.PDE5iを投与された患者さんにおいて.心筋梗塞の発症率の増加は認められなかったと報告されています。 既知のデータによると.シルデナフィルは心筋収縮力.心拍出量.心筋酸素消費量に影響を与えなかった。 PDE5iは.安定狭心症患者における運動負荷試験中の運動時間および心筋虚血に悪影響を及ぼさなかった。 また.長期投与や必要に応じての投与においても.同様に安全性と忍容性が確認されました。
3.2 硝酸塩とPDE5iの併用は厳禁である
ニトログリセリン.一硝酸イソソルビド.硝酸イソソルビドなどの有機硝酸塩とPDE5iの併用は固く禁じられています。 グアノシン・シクロホスフェートが蓄積され.血圧が低下し.低血圧の症状が出ることがあるそうです。 PDE5i を服用中の患者が胸痛を発症した場合.シルデナフィルまたはシルデナフィル服用後 24 時間以内.タダラフィル服用後 48 時間以内はニトログリセリンを服用してはならない。 PDE5iを服用しているED患者において狭心症が発生した場合は.上記のように適切な間隔で.厳重な観察のもとでニトログリセリンのみを投与してください。
3.3 降圧剤
高血圧とEDは併存していることが多く.降圧剤を服用しているED患者にPDE5iを投与した場合の安全性に懸念が広がっています。 本ガイドラインでは.PDE5iは降圧剤と若干の相乗効果があることを強調しています。 複数の降圧剤を服用している患者さんでも.PDE5iの副作用を悪化させることはありません。
3.4 α遮断薬
PDE5iはα遮断薬と相互作用する。 場合によっては.どちらも姿勢低 下を引き起こす可能性があります。
3.4.1 α遮断薬（特にドキサゾシン）服用中の患者は.タダラフィル50mg又は100mgを慎重に服用すること。さもなければ.α遮断薬服用後4時間以内に低血圧が発生する可能性が高い。 推奨塗布量はタダラフィル25mgです。
3.4.2 α遮断薬を服用している患者は.服用量が安定した時点でα遮断薬と一緒にバルデナフィルを開始することができます。
3.4.3 バルデナフィルとタムスロシンの併用は.血圧の有意な低下をもたらさない。
3.4.4 ドキサゾシンとタダラフィルの併用は推奨されないが.タムスロシンはタダラフィルとの併用が可能である。
上記の相互作用は.すべてα遮断薬を服用していない健康なボランティアからのものである。 他のタイプのPDE5iとα遮断薬の相互作用については.より深く研究する必要があります。
BPHおよびEDは中高年男性によく見られる臨床症状であるため.本ガイドラインにおけるPDE5iとα遮断薬の併用に関する議論は.BPHおよびED患者を治療する臨床医にとって重要なガイドとなります。
3.5 投与量の調整
チトクロームP34A経路を阻害する薬剤は.ホスホジエステラーゼ5阻害剤の代謝を阻害し.それによってホスホジエステラーゼ5阻害剤の血中濃度を高め.患者が少量のPDE5iしか必要としないようにします。これらの薬剤は.ケトコナゾール.イトラコナゾール.エリスロマイシン.クラリスロマイシンおよびHIVプロテアーゼ阻害剤（リトナビルおよびサキナビル）。Gur S et alによる研究結果2013年2月。 は.PDE5iとチトクロームP34A阻害剤の併用によりPDE5iの血中濃度が上昇するため.PDE5iの投与量を調節する必要があると結論づけた。
しかし.一部の薬剤はチトクロームP3A4を活性化し.PDE5iの代謝を促進するため.患者はより高用量のPDE5iを必要とします：リファンピシン.フェノバルビタール.フェニトインナトリウム.カルバマゼピンなどです。
慢性腎炎の患者さんでは.性機能障害が非常によく見られます。 本ガイドラインでは.重篤な腎障害および肝障害を有する患者において.PDE5iの投与量を調整する必要性を強調しています。