先天性マイクロペニス（以下.マイクロペニス）とは.陰茎が同年齢または同じ性発達状態の集団の平均より2.5標準偏差以上低く伸びている状態で.中には陰睾や恥骨下裂などの奇形を伴っているものもあります。 アンドロゲンの産生不足や標的臓器の鈍感さによって起こる男性化現象の最も一般的な徴候で.小睾丸.停留睾丸.小陰嚢など他の外性器低形成を伴うことが多い。 小睾丸.陰睾.小陰嚢などの他の外生殖器の低形成を伴うことが多い。 1.病因と分類 1.視床下部下垂体機能不全 研究によると.小陰茎の多くは視床下部または下垂体に異常があり.妊娠中に十分なゴナドトロピンを分泌できないため.陰茎の成長を効果的に促進できないためにこのカテゴリーに属すると言われています。 これは性腺刺激性性腺機能低下症とも呼ばれます。 無脳症は最も深刻でわかりやすいタイプで.脳が適切に発達していないため脳組織が露出し.視床下部の機能が低下していることが多く.生殖器や陰茎の発達を促すのに十分なゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）が生成されない。 その結果.ペニスが小さくなることが多い。 先天性下垂体形成不全では.主に下垂体が未発達であるため.GnRHが不足します。 正確な原因はわかっていません。 マイクロペニスやクリプトルキディズムは出生時に発見されることがあります。 このカテゴリーは稀ですが.副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンの欠損もあるため治療可能であり.早期治療により生後数週間以内に副腎クリーゼで死亡することを免れることができます。 その病因の診断は.血清電解質および下垂体ホルモン値の測定に基づいて行われます。 CTおよびMRIにより.下垂体毛の異常が認められることがあります。 臍帯低形成は.小陰茎の原因となりうる中脳発達障害の最も一般的なグループである。 ごく少数の孤立性病変（最小限の神経学的異常のみを引き起こす）を除けば.大部分の症例は視床下部を含む広範囲な脳組織の欠損を有し.そのような症例はしばしば頭蓋顔面奇形.または発達遅延や四肢奇形を伴います。 孤立性ホルモン欠乏症 孤立性ホルモン欠乏症としてよく知られているのは先天性GnRH欠乏症で.放出波の振幅が減少する場合と放出頻度が変化する場合がある。 原因不明（遺伝子研究でも異常が見つからない）であるため.原発性性腺刺激ホルモン分泌不全症とも呼ばれます。 これらの症例では.ペニスが小さいという異常呈示班のみであることが多い。 このほか.黄体形成ホルモン（LH）欠乏症もあり.必然的に血清テストステロン（T）値が低くなるため.生殖破壊症候群と呼ばれています。LH欠乏症の原因も不明ですが.卵胞刺激ホルモン（FSH）が影響を受けないため.精巣の大きさは正常で.精子形成の可能性がある場合があります。 複数のホルモン欠乏症はより一般的で.主に一次性GnRH欠乏症と他の下垂体ホルモン欠乏症（最も一般的なのは成長ホルモン（GH）欠乏症）を併発する。 最も生命を脅かす欠乏症は副腎皮質ホルモン欠乏症で.低血糖と低ナトリウム血症を引き起こし.すぐに（生後数時間以内に）痙攣を起こし.循環虚脱と無呼吸（窒息）に至ることがあります。 新生児副腎皮質ホルモン欠乏症は.副腎皮質刺激ホルモン欠乏症（典型的な副腎低形成により発現）または副腎原発性（副腎皮質の最も基本的な組織構造の崩壊により発現）により二次的に発生することがあります。 両者は同時に欠乏することも.存在しないこともある。 成長ホルモンと副腎皮質ホルモンの欠乏に加えて.GnRHの欠乏は甲状腺ホルモンの欠乏と組み合わされることもあります。 GnRH.LH.FSHの受容体はGタンパク質ファミリーに属し.その遺伝子はそれぞれ染色体4q131.2p21.2q21に位置しています。 性腺機能低下症。 男性では思春期遅延.微小陰茎.陰睾.女性では無月経が特徴である。 GnRH欠損症には様々な遺伝的パターンがあり.その分泌はいくつかの遺伝子によって制御されていることが分かっています。GnRH受容体遺伝子.KAL遺伝子.GPR54遺伝子は.性腺刺激ホルモン分泌不全性低ゴナドトロピンの約50％の人に見られる最も重要な変異体です。 GPR54 は G タンパク質共役型糖タンパク質膜受容体で.この遺伝子の不活性化変異はホルモンシグナルに影響を与え.GnRH 機能異常の重要な原因となっています。 1989 年にヒト LH 受容体 cDNA のクローニングに成功し.その後.LH 受容体遺伝子の変異や LH 受容体シグナルの欠損が形成不全や男性の女性化につながることが判明し.血清テストステロン値が低く.LH 値が高い患者では胎盤 HCG に十分に反応できないライディッヒ細胞.思春期までの成熟不全.第二次性徴期の HCG 生産不全がみられ ます。 第二次性徴期に十分なアンドロゲンが産生されないことは.小さなペニスや不妊症の原因の1つです。 性ホルモン.特にアンドロゲン受容体（AR）の欠陥によるアンドロゲン抵抗性症候群の患者は.アンドロゲン受容体遺伝子に変異があるか.受容体以降のシグナル伝達が障害され.小陰茎.隠頭症.低膀胱症.特発性男性不妊症として現れる。 この患者のLHおよびテストステロン値は上昇しており.これまでのところアンドロゲン受容体遺伝子のエクソン1〜8には変異は検出されておらず.エクソン1のCAGリピートの長さにも異常はないことから.AR遺伝子の変化は他の領域にあることが示唆される。 アンドロゲン受容体遺伝子の変異が.小陰茎および陰睾の病態に果たす役割については.さらに研究が進められている。 II.臨床的分類 微小陰茎症の病因は複雑で.内分泌学.遺伝学.分子生物学が関わっているため.分類が困難である。 現在.国内外の内分泌学的見地から.視床下部-下垂体-性腺軸を参考にした分類がほとんどである(5)。 (1) 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症：視床下部または下垂体に由来する病変がある。 (1)視床下部GnRH欠損症。 先天性あるいは特発性GnRH欠乏症と後天性GnRH欠乏症が含まれます。 前者にはLaurence-Moon-Biedle症候群.Kall-mann症候群.Prader-Willi症候群.Demorsier症候群（ヒアリン中隔欠損.下垂体機能低下.視神経異形成）などがあります。 後者は.視床下部の炎症.腫瘍.損傷によって引き起こされます。 下垂体ゴナドトロピン欠乏症には.先天性または特発性のものと後天性ゴナドトロピン（Gn）欠乏症があります。 前者は特発性下垂体機能低下症.単純なLHまたはFSH欠乏症.GnRH受容体欠乏症が原因である。 後者は.下垂体の炎症.腫瘍.損傷によって起こります。 (2) 高ゴナドトロピン性性腺機能低下症：病変は精巣に由来する。 LHやFSHの受容体欠損.先天性精巣無力症.アンドロゲン合成・末梢作用障害（5α-リダクターゼ欠損症）などがあります。 (3) 性ホルモン作用不全：軽度の部分的なアンドロゲン不応症が含まれます。 (4) 性染色体異常または常染色体異常：性染色体異常は先天性精巣低形成症候群（Klinefelter症候群）でよくみられます。 核型は.男性の表現型であるY染色体が1本で.X染色体が1本以上余分にあるものです。 一般的な核型は47.XXYで.その他に48.XXXY.47.XXY/46XY.47.XXY/46XX.49.XXXXYなどがあります。 常染色体異常は21トリソミー.染色体異常は7qトリソミーや14長腕の欠失などが見られる。 (5) 原因不明の特発性小陰茎：これらの患者の中には.視床下部-下垂体-性腺軸の分泌機能が正常で.思春期に陰茎が正常に男性化し成長することができるものが存在する。 マイクロペニスの診断 マイクロペニスの診断には.基本的に正常な第二次性徴と将来的な生殖能力の有無の判断が必要である。 泌尿器科医と内分泌科医の共通の願いは早期診断と早期治療ですが.明確な染色体異常や臨床症候群でなければ学齢期およびそれ以前に結論を出すことは非常に困難です。 現在.ほとんどの臨床検査や治療は.身長の初期成長が終了し.骨年齢が14歳以上で二次性徴が発現していない場合に行われています。 まず.家族歴として.低位膀胱症.陰睾.小児性愛などの性器異常の有無.血族結婚の有無.精神異常の有無.嗅覚.聴覚.視覚の異常の有無などを調べます。 身体検査では.顔貌の異常や手足の指の変形の有無に注意が払われ.睾丸の大きさや位置.陰茎の長さなどが測定される。 視床下部や下垂体の異常や病変が疑われる場合は.頭蓋CTやMRIなどの画像検査を行う必要があります。 核型検査はすべての患者さんで行う。 小陰茎の既知遺伝子と未知遺伝子のスクリーニングは先進国では行われているが.臨床症状や各種検査に基づいて.どの症例にどの遺伝子をスクリーニングするかを決定することは.今後.中国でも行われる予定である。 全下垂体低形成が疑われる症例では副腎皮質刺激ホルモン.チロトロピン.成長ホルモンの値を確認する必要がある。 視床下部-下垂体-性腺軸機能の検査は.小陰茎の診断に不可欠です。 テストステロン.DHT.LH.FSHを検査し.HCG刺激試験.GnRH刺激試験.アンドロゲン診断療法を実施することが必要です。 3.1 HCG刺激試験 精巣は.柱状細胞.間質細胞.精原細胞から構成されている。 HCG刺激試験は.ライディッヒ細胞のアンドロゲン分泌機能を調べるために行われます。 HCG刺激試験は.使用するHCGの量.注射の回数.間隔.検査のために採血する時点などで異なります。 現在では複数回の注射が一般的で.1,500UのHCGを隔日で1回筋肉内注射し.合計3回の注射を行います。 精巣機能が正常な患者では.テストステロン値は2倍以上増加することがあります。反応がない.または低い患者では.原発性精巣機能不全または精巣がない可能性が高く.二次性腺下垂症患者では.視床下部または下垂体の損傷の程度によって反応が異なります。体性思春期遅延患者では.反応はしばしば正常で.反応が遅れた患者では.HCG励起を繰り返すとテストステロン値が上昇する可能性があります。 血中テストステロンは.HCG刺激を繰り返すと上昇することがあり.精巣機能不全そのものを除外することができる。 3.2 GnRH刺激試験。 視床下部と下垂体の内分泌機能を調べるための検査で.学童期またはそれ以前に実施してもほとんど意味はありません。 刺激薬にはGn-RHまたはGnRHa（GnRH模倣品）が用いられます。 14歳以上の男子の場合.テストステロン11酸を40mg/dで7日間経口投与し.その後GnRH刺激試験として通常2?5μg/kgのGnRHを静脈内投与し.注射前と注射後30分.60分.90分に採血してLHとFSHのピーク反応を調べます。 LHが5U/L以下の場合.ゴナドトロピン欠乏症が考えられます(6)。 現在では.GnRHa刺激テストがより好まれています。 FSH の値は診断上あまり重要ではありませんが.LH<8U/L はゴナドトロピン欠乏症の診断になります。 Kauschanskらは.二次性徴を迎えていない14歳以上の男子32名にGnRH（01mg/m2）.GnRHa（Treprostinil.01mg/m2）.HCG（1500U隔日.3回）刺激試験を実施したところ.13名が試験後1年で思春期を迎えた（グループA）。 他の19例は3〜4年の経過観察後も変化がなかった（B群）。 GnRH刺激とGnRHa刺激の違いを比較すると.GnRHa刺激後のLH値はA群（204±75）mIU/mL（範囲108〜326）.B群（23±20）mIU/mL（範囲07〜69）.両群のLH値の範囲には重複がなく.LHカットオフ値は8mIU/mL.一方GnRH刺激後はA群（146±15）のLH値( 114±44) mIU/ mL.B群では(27±11) mIU/mLであり.両群の比較は統計学的に有意であったが.データの重複範囲が大きく.結果の判断に影響を及ぼした。 なお.この試験では.GnRH刺激前のアンドロゲン前投与（プライミング）を行っていないこと.LH.FSH.テストステロンの測定値は.測定方法や試薬によって異なるため.各研究室で判断してください。 3.3 アンドロゲン診断治療法。 この方法は.アンドロゲン抵抗性の有無を検出するために使用される。 プロピオン酸テストステロン25mgを3週間に1回筋肉内注射するか.経口アンドロゲン40mgを毎日4ヶ月間投与します。 陰茎を拡大することができれば.アンドロゲン抵抗性は除外されます。 陰茎は.処置の後.前より少なくとも25cm成長するべきです。 IV.micropenisの処置 4.1 性別選択 micropenisの子供の性別の選択は.非常に重要ですが.非常に論争の的になっています。 人間の性には6つの側面.すなわち染色体性（核性）.性腺性.表現性（外性器性）.性ホルモン性.社会的性.心理的性が存在する。 例えば.完全なアンドロゲン不応症の人は.XY染色体を持っているにもかかわらず.女性的なライフスタイルをとる傾向があります。 完全なアンドロゲン不応症の人がXY染色体を持っているにもかかわらず.女性的なライフスタイルを採用する傾向や.5a-還元酵素欠損者が女の子として育てられると成人後に性的逆転を起こす傾向があることです。 現実には.性別や心理的性別が特に重要であり.小陰茎の子どもについては.その原因や出生時の陰茎の長さ.治療の効果などによって.幼児.特に乳児の場合は.両親や法定代理人が男の子として育てるか女の子として育てるかを決めることができ.年長の場合は.本人の選択を尊重しなければならない。 Aaronson (8) は.ヒト絨毛性ゴナドトロピンによる診断的治療で.ペニスと生殖内分泌系の反応を観察し.有意な反応がなければ.T.ジヒドロテストステロン (DHT) を投与すればよいとしている。 有意な反応がない場合.T.ジヒドロテストステロン（DHT）治療を行い.陰茎の成長の度合いを観察することができる。 4.2 内分泌療法 1.薬剤の選択 内分泌療法は小陰茎の主な治療法ですが.使用する薬剤.剤形.投与量.投与経路.治療プロトコル.有効性.副作用などについては統一した見解がありません(8)。 現在.T.DHT.HCG.I H.ゴナドトロフィン放出ホルモン1（GnRH）が単独または併用でよく用いられ.経口.筋肉内.皮内.吸入（鼻腔スプレー）.局所投与が可能である（8）。 一般に.HPGにはT.DHT.HCG.LH.GnRHが.性腺機能低下症にはTまたはDHTが使用でき.どのように薬を選べばよいかは.長い間.解明されてきませんでした。 ペニスが小さい子供の治療の初期には.アンドロゲン（TやDHTを含む）が主に使用されていましたが.最近になってより良い結果が得られたという報告(9)があります。 Husmannら(10)は.アンドロゲンの早期使用は一時的な陰茎の成長をもたらしますが.陰茎ARのダウンレギュレーションと5aリダクターゼ活性の喪失を加速し.最終的に陰茎の長さと重量が成人期に正常レベルに達しないことを示しました。 Hu Tingzeら(11)も13歳以降にのみ投与することを提唱していますが.幼児期.思春期前.思春期に投与することで満足な結果が得られるとする研究もあるようです。 投与経路は.経口.筋肉内.局所です。 結論として.アンドロゲン製剤の臨床使用は.まだ議論の余地があり.さらなる探求と経験が必要です。 アンドロゲン製剤の副作用を考慮すると.現在.小さなペニスの治療には.優れたホルモンであるHCG.LH.GnRHの使用が好まれますが.これらのホルモンはHPGにしか有効ではありません。 中でもHCGは臨床的に広く使用されており.小児のマイクロペニスの診断治療や原因の予備的判断に使用できる（1）：HCG塗布後.血清T濃度が上昇してペニスが増大すればHPGであり.HCG塗布を継続できる。より高度なホルモン治療を行う場合は.GnRH興奮試験で視床下部と下垂体のどちらに病巣があるかを明らかにし.GnRHを適用してもLHが上昇しなければ.病巣があると考えられる GnRH をかけても LH が上昇しない場合は下垂体に病変があり.LH で治療可能.LH が上昇する場合は視床下 部に病変がある。 血清T濃度が上昇せず.陰茎肥大が明らかでない場合.病巣は精巣にあり.アンドロゲン製剤（TまたはDHT）の投与が可能です。血清T濃度が上昇し.陰茎に明らかな変化がない場合.原因は5cc還元酵素欠損やAR異常（TやDHTに対する標的組織の感度が低いこと）である可能性があります。 DHTの投与後に陰茎が増大した場合は.5a a還元酵素欠損症であり.DHTによる治療が可能です。陰茎が増大しない場合は.AR異常であり.性別適合を検討できます。性別適合を望まない人に対しては.Holterhusら（13）は.高用量のTまたはDHTは一部の子供には有効かもしれないが.それ以上の効果をもたらすと結論付けています。 最近.いくつかの研究で.アンドロゲンに対する子供の感受性を改善するためにARモジュレータを試すことができると述べられていますが.正式な臨床応用の報告はほとんどありません。 2.思春期の確立 HPGを使用して思春期を誘導することができますが.統一されたプロトコルはありません。 しかし.症例の選択を誤ると.総投与量によって思春期早発症.精巣萎縮.早期骨端閉鎖などの副作用が生じる可能性がある。 Zhang Guiyuan (14) は.HCG とヒト更年期ゴナドトロフィン (HMG) の併用.または Gl1RH のパルス投与が.HCG 単独よりも生理的に適切で.生殖能力の回復に効果的であることを示唆した。 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症.先天的に精巣がない.あるいは機能低下による性転換ができない場合.アンドロゲン補充療法が適応となり.通常12歳ごろから開始されます(8)。 GH欠損症の場合.アンドロゲン療法は.身長が十分に伸びてから行う必要があります（15）。 特発性微小陰茎は.視床下部.下垂体.精巣の器質的病変が除外された後に観察する必要があり.自然に思春期に移行することもありますが.家族が治療を希望することも多く.短期のGnRHパルス投与.短期のHCG筋肉内注射.短期のT塗布による思春期誘導も可能です(14)。 3.外科的治療 Wessellsら(15)は.安静時4cm未満.勃起時7.5cm未満の成人男性には陰茎長延長術を検討すべきであり.幼児や子供には勧められないと提案しています。 停留睾丸の場合.精巣下降固定術が適応となり.恥骨下垂の場合.整形外科＋尿道形成術が適応となる。 性別適合の場合は.両側睾丸摘出術.外陰部形成術.エストロゲン補充療法を行う必要があります。 以上より.先天性小陰唇症は決して孤立した疾患ではなく.その病因は複雑であり.研究が困難であることがわかる。 近年.分子生物学的手法が著しく発展しており.先天性小陰症の診断や治療に質的なブレークスルーがもたらされると思われる。