遺伝性球状赤血球症（HS）は.先天的に赤血球膜に異常がある溶血性貧血の一種で.貧血.黄疸.脾腫を主徴とする疾患である。 男女ともに遺伝し.各世代で発症するため.「常染色体優性遺伝」とも呼ばれます。 発症年齢や重症度には大きな差があり.幼児期や小児期に発症するケースがほとんどです。 新生児や1歳未満の乳児に発症した場合は.通常より重篤となります。
はじめに
遺伝性球状赤血球症（HS）は.赤血球膜に先天性の欠陥がある溶血性貧血の一形態です。 臨床的には貧血.黄疸.脾腫.血液中の球状赤血球数の増加を特徴とし.急性溶血を繰り返しながら慢性的な貧血経過をたどる。 本疾患は世界中で見られ.発症率は人口10万人あたり2〜30万人である。 北京小児科病院では.設立から1990年までに170例のHSが入院しており.実際の症例数はそれ以上と思われます。
遺伝性球状赤血球症
遺伝性球状赤血球症は.先天性溶血性黄疸とも呼ばれ.赤血球膜の欠陥によって起こる貧血性の疾患である。 正常な状態では.赤血球は扁平で.中心部が薄く.周辺部が厚く.やや丸い円盤に似ています。 遺伝性球状赤血球症では.赤血球は丸い球状になる。 血液が脾臓に入ると.赤血球は細い血管をうまく通れず.その結果.多くの赤血球が脾臓に留まって破壊され.溶血と貧血を起こす。
病因
赤血球の形態異常
遺伝性球状赤血球症（HS）では.赤血球が正常な赤血球の形である両側が凹んだ円盤状の形を失い球状.すなわち細胞の直径が正常より小さく.面積／体積比が小さくなっている状態である。 種細胞の変形能が著しく低下し.脾臓洞を容易に通過できなくなるため.
遺伝性球状赤血球症
脾臓での破壊が起こるのである。 骨髄中のナイーブ赤血球の形態や物性は極めて正常であるが.骨髄から放出された赤血球が電子顕微鏡下で球状赤血球になると.真の球状赤血球は約5％に過ぎないという研究報告もある。
赤血球膜の化学組成の変化
球状細胞膜の化学組成の変化は.細胞の形態や代謝機能の変化の根底にあるが.欠陥のあるHS細胞膜の分子化学組成はこれまで明らかにされていない。 研究によると.HS細胞の総脂質は減少しているが.コレステロール.総リン脂質および各リン脂質成分の相対的比率は異常ではなく.HS細胞膜の足場タンパク質が異常であることが分かっている。 球状細胞の形成に至るには.様々な異変が考えられる。
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赤血球代謝機能の変化
通常.血漿中のNa+は赤血球内の濃度の約12倍であり.拡散によりゆっくりと赤血球膜を透過して細胞内に入ることができます。 Na+が透過する際に.水も一緒に入ってくる。 赤血球は.透過したNa+と水を絶えず細胞外に排出し.細胞内外の陽イオンと水のバランスを保つために.ナトリウムポンプ（Na-K-ATPase）に頼らなければならない。HS細胞は.膜の機能異常により.細胞内へのNa+透過速度が速く.侵入量も多くなってしまうのである。
細胞内のNa+濃度を一定に保つためには.細胞内のNa+を排泄するナトリウムポンプの活動を活発化させる必要があります。 この細胞の代謝活動には.エネルギーを供給するためのアデノシン三リン酸（ATP）が必要です。 赤血球内のATPは.細胞内のグルコースを嫌気性酵素分解することで得られる。 そのため.細胞内グルコースの酵素分解過程が促進され.細胞内のグルコース消費が促進され.乳酸産生量が増加する。
HS細胞における解糖速度の総和は.通常より20～30％高いことが分かっている。 これは細胞質膜のNa+透過性亢進に対する代償効果である。 しかし.基本的な欠陥はNaポンプや解糖そのものにはなく.赤血球内のグルコース源は細胞の高い代謝量消費の要求に応えるには限界があるため.最終的にはグルコースの不足によりATPの産生が低下し.Na+と水の排泄が困難になって停滞し.細胞質が球状に膨張することになる。 このような球状化した細胞が脾臓を流れると.脾臓洞で滞留し破壊される。
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試験管内では.赤血球のこの機能的欠陥は.浸透圧脆化試験で見ることができる。 低張食塩水中で加温して最初の12時間は.細胞内のグルコースが徐々に消費されてATP量が減少し.その結果.赤血球の体積制御能力が失われる。24時間以内に.赤血球に入るNa+が赤血球から逃げるK+を上回り.その結果.細胞に入る水が多くなって浸透圧が上昇し.赤血球の体積が増えて浸透圧フラグリティが上昇するのである。
試験管内で24～48時間培養すると.陽イオンを制御する膜の透過性が完全に失われ.赤血球内の陽イオン濃度は細胞周囲の媒体と平衡状態になり.K+の損失は大きく.リン酸や糖分解の多くの中間生成物がその後失われ.その結果.細胞容積は減少し.最終的にはヘモグロビンが赤血球から脱出できる状態になり.その時点で「血液の自己分解」が起こる 自己融解」という現象が起こるのです。
球状赤血球を破壊する脾臓の役割
HS細胞の欠陥は赤血球そのものにあり.破壊の部位は主に正常に機能している脾臓であることが研究により明らかにされています。
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脾臓の微小循環では.HS細胞の異常な変形性により.特に破壊されやすい状態にあります。 正常な赤血球の直径は約8μmですが.脾臓洞微小循環の最も狭い部分は平均3μmしかありません。正常な赤血球は変形性が高いためスムーズに通過できますが.HS細胞は球状で変形性が悪く.わずか3μmの微小循環に入るとほとんど通過できずに脾臓髄質で塞がれて滞留してしまうのです。
脾髄ではブドウ糖の供給が減り.酸素濃度やpHが低くなるため.細胞が硬くなり.最後は脾臓のマクロファージに貪食され破壊される。 球状の細胞の一部が難なく脾臓洞を通過しても.その結果.細胞膜の一部が失われ.さらに細胞膜の面積が減少し.後に再び脾臓を流れる際に.より球状の細胞となって破壊されやすくなるのです。
臨床症状
本症の大部分は常染色体優性であり.ごく少数が常染色体劣性である。 男女ともに発症することがある。 常染色体優性遺伝の場合.貧血.黄疸.脾臓肥大が特徴である。
①軽症型は小児に多く.遺伝性球状赤血球症の全症例の約1/4を占め.貧血や脾腫はないか軽度であり.骨髄の補償が良好である。
②中間型は全症例の約2/3で.ほとんどが成人発症で貧血や脾腫は軽度から中程度である。
③重症型はまれで.重度の貧血と多くの脾腫がある。 (3）少数例ですが.重度の貧血を呈し.しばしば輸血に依存し.成長遅延.海洋性貧血に似た顔面骨構造の変化.時にまたは年に数回.溶血性または再生不良性クリーゼを伴います。 常染色体劣性遺伝の場合.著しい貧血と巨大な脾臓を有し.黄疸が頻発する傾向がある。 溶血性危機や再生不良性危機は.感染症や妊娠.精神的苦痛によって引き起こされることが多く.悪寒.高熱.吐き気.嘔吐.急性貧血が数日から1～2週間続く。
この疾患の患者によく見られる合併症（約50％）は.ビリルビンの過剰排泄と胆管への沈殿による胆石症で.次いで足首より上に発生する足の慢性潰瘍で.しばしば持続するが脾臓摘出で治癒することがある。 発達異常や精神遅滞はまれである。
臨床検査
急性発作がない限り貧血は通常重篤ではないが.重症例ではヘモグロビンが約3g/dlと低くなることがある。 赤血球の一部（20％～
遺伝性球状赤血球症
30％）は直径は小さいが正常より厚く.塗抹標本では小さく濃く染まるので.MCVは軽度に低下し.MCHCは増加する。 網状赤血球は頻繁に5%から20%になり.急性溶血の後は0-70%と高くなり.血液中に若い赤血球が数個含まれることもあります。 低張食塩水中での赤血球の浸透圧脆化度は.球状赤血球の増加によって増強される。 fragility testの曲線の形状は様々である。
球状の赤血球がかなり多い場合は.曲線の大部分が正常曲線の右側にシフトします。 球状の細胞が少ない場合.脆弱性試験曲線はまだ正常範囲にあるかもしれないが.その尾はより高濃度の生理食塩水にある。 患者の赤血球を24時間培養した後.脆弱性試験を行うと.非常に軽症の患者でも浸透圧脆化度の上昇が見られることがある(図20-8)。
自家溶血試験陽性はブドウ糖の添加で改善することができる。 骨髄はほとんど正常な若年性赤血球の過形成の徴候を示す。 血清総ビリルビンは17.1〜68.4μmol/Lである。再生不良性危機が起こると.赤血球数は急激に減少するが.網状赤血球は代わりに消滅する。 血清総ビリルビンは必ずしも増加せず.むしろ減少する。 骨髄の若い赤血球は産生が悪く.成熟が止まっていることさえあります。 また.白血球や血小板が減少するケースも少なくありません。
診断と鑑別
遺伝性球状赤血球症は.赤血球膜に欠陥のある溶血性貧血である。 本疾患における赤血球破壊の決定要因は.赤血球の内在性欠陥と.脾臓が赤血球破壊の増悪する部位となることである。 臨床的には貧血.間欠性黄疸.程度の差はあるが脾臓の腫大が特徴である。1.血液像では.正球性正色素性貧血を示す。 球状赤血球の著しい増加が主な特徴である。 網状赤血球は増加するが.危篤状態では減少する。 白血球は正常か微増で.好中球が増加し.核の左方移動がみられることがある。
2.骨髄像では.若い赤血球が増殖しています。 小さな球状の成熟赤血球が増加し.赤血球の大きさは不揃いです。 ほとんどの赤血球の表面は滑らかではなく.やや盛り上がっていることが多く.円盤状の赤血球は凹んで浅くなっています。
3.その他：赤血球透過性内臓試験で脆弱性の増加が見られる.温熱培養後の透過性脆弱性試験でも透過性の増加が見られる.自己溶血試験陽性
治療
遺伝性球状赤血球症の主な治療法は.脾臓摘出術である。脾臓摘出術は.貧血の完全かつ持続的な寛解を得るための最も有効な治療法である。 脾臓摘出後は.赤血球膜の欠陥と球状赤血球症の両方が残り.浸透圧脆化も異常なままですが.過剰な溶血が止まり.赤血球の生存時間が正常に近づくため.貧血は消失します。 手術が禁忌である場合を除き.診断が明確な症例には脾臓摘出術が勧められます。 手術後に貧血が再発することは極めて稀です。 手術に適した時期は7歳以降ですが.貧血が特にひどく.頻繁に輸血を必要とし.子供の発育に影響がある場合は.早めの手術を検討することもあります。
脾臓摘出術の前に.胆嚢に胆石があるかどうかを調べるために胆嚢造影を行う必要があります。 その後.脾臓摘出術の際に胆嚢を注意深く検査する必要がある。 もし.結石が見つかれば.同時に適切な外科的処置を行うことができる。 胆石が見つからなければ.胆嚢摘出術は必要ない。
遺伝性球状赤血球症
脾臓摘出術を行わない患者さんの溶血性クリーゼの場合.輸血と溶血を誘発した感染症の治療が主な治療となります。 骨髄性再生不良クリーゼの発症も感染症に関連しており.その治療も輸血と感染症のコントロールである。 病状が改善したら.脾臓摘出術も行う必要があります。 骨髄に巨核球が存在する場合は.葉酸を1日5～10mg経口投与することもあります。
1.脾臓摘出術は.大部分のHSで貧血を減らし.網状赤血球を正常値に近づけます（1～3％に減少）。大部分の重いHSでは.完全な緩和はできませんが.症状をかなり改善することができます。 赤血球の寿命は延びますが.完全に正常には戻りません。末梢血の小さな球形の赤血球の形態と数は変わらず.MCVは減少しMCHCは上昇したままですが.白血球と血小板は増加します。
HS患者の脾臓摘出術は目覚ましい成果を上げることができますが.多くの合併症を引き起こすこともあり.脾臓摘出術後の腸間膜感染や門脈閉塞で死亡する患者もいます。 最も重要な合併症は.特に乳幼児や小児における感染症である。 Singerらは.1973年に850例の脾臓摘出術のうち30例（3.52％）に敗血症が生じ（うち786例が小児.そのほとんどが5歳以下の手術）.うち19例（3.5%）が死亡したと報告している。 死亡率は一般集団の200倍であった。 患者の大半は脾臓摘出術を受けた1歳未満であるが.それ以上の年齢の子供や大人も珍しくはない。
SchwartzとGreenは.成人の脾臓摘出術後の感染症発生率を別途計算した。劇症型敗血症の年間発生率は0.2%から0.5%.年間死亡率は0.1%.肺炎.髄膜炎.炎症性腹膜炎.炎症性菌血症などその他の細菌感染症の年間発生率は.一般集団よりかなり高く.感染症発生時期は一般的に術後2年以内に集中している。 脾臓摘出術後のもう一つの合併症として.虚血性心疾患の発生率が有意に高く（一般集団の1.86倍）.その原因はヘルスサーチでも不明である。 手術後の血小板の増加と関係があるのかもしれない。
特に幼児や小児では.脾臓摘出の厳密な適応に注意を払う必要があります。 海外で提唱されているHSにおける脾臓摘出術の適応は.
①Hb≦80g/L.網状赤血球≧10%の重度HS.
②Hbが80～110g/L.網状赤血球が8～10%の場合.次のいずれかに当てはまるものは脾臓摘出を検討すべきです。 A. QOLや身体活動性に影響を与える貧血 B. 重要臓器の働きに影響を及ぼす貧血 C. 発現してしまう C. 髄外造血器腫瘤の発生。
脾臓摘出の失敗の理由は.
(i)副脾臓の存在.
(ii)手術中の脾臓破裂により.脾臓組織が腹腔内に移植され.再生脾臓が形成された場合です。 溶血が起こるのは.通常.脾臓摘出術後に効果が得られてから数年後（あるいは10年以上）です。
(iii) 例外的に重度のHS.
(iv) 誤った診断やG-6PD欠損症など他の溶血性疾患との同時併用などです。
すべての脾臓摘出患者に対して.できれば手術の数週間前に.特に思春期の患者には肺炎球菌の三種混合ワクチンを接種すべきである。 しかし.2歳未満の乳児の場合.感染予防におけるワクチンの役割は不明である。 肺炎球菌敗血症の予防に重点を置いた予防的抗生物質療法は，一般に脾臓摘出患者に推奨され，経口ペニシリン（7歳未満の小児には125 mg 2回/日を経口投与，7歳以上の小児および成人には250 mg 2回/日を経口投与）を適用でき，手術後2～5年間継続する必要がある。 しかし.抗生物質の毒性副作用.耐性菌.経済的問題などを考慮すると.抗生物質の予防的投与にはまだ議論の余地があり.ケースバイケースで最適な方法を選択する必要があります。
2.葉酸の補給 1mg/dを経口投与する。 重症の溶血に対しては輸血を行う。
検査プロトコル
検査項目
1.貧血の一般検査は.ほとんどが中等度であるが.危機の場合はヘモグロビンが非常に低下するが.非急性のエピソードでは正常に近くなることもある。 球状赤血球症は最も顕著な症状で.血液フィルムでは.これらの細胞は直径が小さく.丸く.通常より濃く染まり.中央に薄く染まる部分を欠く。 平均赤血球容積（MCV）は正常かやや低く.平均ヘモグロビン（MCH）は正常.平均ヘモグロビン濃度（MCHC）は34%〜40%に上昇する。 網状赤血球数は.貧血が明らかでない場合でも.多くは5％～20％程度と高値になることが多い。 網状赤血球が高い場合.血液フィルムに数個の晩発性幼若赤血球が認められることが多い。 白血球数は正常か軽度の増加です。 血小板数は正常である。
2.特殊検査浸透圧脆化試験：赤血球の球形化度合いを定量的に測定するのに有用な方法です。 球形化した細胞は低張食塩水中で壊れやすくなり.正常な赤血球よりも溶血しやすくなります。 この試験の原理は.異なる濃度の塩化ナトリウム溶液に赤血球を混ぜることである。 低濃度の塩化ナトリウム溶液では.水が赤血球に入り込み.赤血球が膨張し.最終的に溶血が起こります。 溶血の程度は.分光光度計で光学濃度を測定することにより推定できる。 正常な赤血球の溶血は0.45～0.50％のNaCl濃度で始まり.HS（および球状細胞を持つ他の溶血性貧血）の溶血は0.70％またはそれ以上の濃度のNaCl溶液で始まる。
加温浸透圧脆化性試験：血液を37℃で24時間無菌的に培養すると.赤血球の浸透圧脆化性は著しく上昇します。 正常赤血球.HS赤血球ともに.赤血球内の代謝が促進され.加温時のグルコースとATPの消費が促進されるため.浸透圧フラグリティが上昇する。 しかし.HS球形細胞と正常赤血球の浸透圧脆化度の差はより顕著で.HS細胞は0.80%NaCl溶液中に入るとすぐに溶血を始めることがある。HS軽量赤血球の浸透圧脆弱性試験結果は正常でも.加温後に検出されることがある。
自己融解試験（I型）：赤血球を自分の血漿または血清に入れ.37℃で培養すると.徐々に溶血する。 これは.膜の一部が失われ.陽イオンのホメオスタシスが保てなくなったことが関係していると思われる。 自己融解試験(タイプI)もHSの診断に有用である。
その方法は.血漿または血清にブドウ糖を加えたものと加えていないものがあり.次に赤血球を加えて37℃で48時間培養し.溶血の程度を観察するものである。 先にブドウ糖を添加した条件では.正常赤血球の溶血は0.6％以下であるのに対し.hs赤血球の溶血は例外はあり得るが.概ね3〜6％程度に抑えることが可能である。 ブドウ糖を添加しない条件では.正常な赤血球の溶血は一般に4％未満ですが.hs患者の赤血球の溶血は10～30％に増加します。
3.その他の検査では.黄疸の際に血清間接ビリルビンが増加するが.直接ビリルビンは増加しない。 抗ヒトグロブリンテスト（クームス試験）は陰性である。 赤血球の生存期間は著しく短く.T1/2（51Cr）は通常4〜8日であり.脾臓表面の放射能の増加は脾臓のHS細胞の破壊が進んでいることを示す。 骨髄では赤血球系の増殖が増加し.中・後期幼若赤血球が優勢で全有核細胞の25〜60％を占め.分裂徴候も多く.巨赤芽球の可能性もあります。 再生不良性危機」が起こると.骨髄.末梢血ともに赤系統が著しく減少し.網状赤血球の減少も顕著になります。
付帯検査
1.分子生物学的手法の応用 現代の分子生物学的手法は.膜タンパク質の異常を分子レベルで検出することができる。 例えば.RFLPやタンデムリピート数解析（RNTR）を用いてHSと特定の遺伝子との相関を調べたり.一本鎖構造多型解析（SSCP）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と核酸配列決定を組み合わせて.膜タンパク質遺伝子の変異を検出することが可能です。
2.血清ビリルビンの増加は主に間接ビリルビンの増加によるもので.ほとんどが（27.4±18.8）μmol/L。血清共役ビーズタンパクは減少し.乳酸脱水素酵素は増加する。 血清葉酸値は概ね低下している。
3.超音波検査.心電図.X線検査などは.病状や臨床症状の徴候に応じて選択される。
遺伝性球状赤血球症の遺伝様式は2つあり.
1.8番染色体短腕の欠失を伴う常染色体優性遺伝が多く.脾臓摘出治療が有効である。
2.常染色体劣性遺伝.近年発見された珍しいタイプで.脾臓摘出が一部しか有効でなく.このような症例は中国全土で発生しています。
病態としては.ヘマトキシリン.アンカーリンク膜タンパク質.バンドIIIタンパク質などの赤血球膜骨格タンパク質に異常があり.膜の受動的なナトリウム塩流入の透過性が高まり.ナトリウム塩とともに水が細胞内に入り.凹円板状の細胞表面積が減少して徐々に小さく.厚くなって球体に近くなっていくものです。 細胞内外のナトリウムと塩の濃度比を正常に保つためには.ナトリウムの排泄とカリウムの取り込みを促進するためにアデノシン三リン酸（ATP）をより多く産生する必要がある。 そのため.球状細胞の解糖速度は.高いATP消費量を補うために.通常の赤血球に比べて20～30％増加する傾向がある。
ATPが相対的に不足するため.膜のカルシウム活性化ATPaseが阻害され.カルシウムが膜に沈着しやすくなる。 細胞膜のアクトミオシンは溶解液からゲル状に変化し.その結果.赤血球膜は硬くなり.柔軟性が失われる。 球状細胞の直径は約6μ以下であるが.細胞膜の変形性.柔軟性の低下により脾索に保持され.内皮細胞間隙（直径約3μしかない）を通って脾洞に入ることができなくなる。 脾臓の索に大量の赤血球が滞留する間に.ATPやグルコースがさらに枯渇し.代謝異常が悪化し.破壊と溶解に至ります。
臨床症状
大半が常染色体優性遺伝で.ごく少数が常染色体劣性遺伝である。 男女ともに発症することがある。 常染色体優性遺伝の場合.貧血.黄疸.脾臓肥大が特徴である。
(1)軽症型は.小児に多く.全体の約1/4を占め.貧血や脾臓の肥大はないか軽度である。
(2) 中間型は.全体の約2/3を占め.ほとんどが成人に発症し.軽度から中程度の貧血や脾臓肥大がある。
(3) 重症型は.患者数が少なく.重度の貧血でしばしば輸血に頼り.成長遅滞がある。 また.顔面骨格は海洋性貧血に類似しており.時々あるいは年に数回.溶血性または再生不良性の危機が発生する。 常染色体劣性遺伝の場合も.著しい貧血と巨大な脾臓を有し.黄疸が頻発する傾向がある。 溶血性・再生不良性危機は.感染症.妊娠.精神的苦痛などによって誘発されることが多く.悪寒.高熱.吐き気.嘔吐.急性貧血.網状赤血球減少などが数日から1〜2週間持続します。 この疾患の患者によく見られる合併症（約50％）は.ビリルビンの過剰排泄と胆管への沈殿による胆石症で.次いで足首より上に慢性潰瘍ができ.これはしばしば持続するが脾臓摘出術で治癒することがある。 発育異常や精神遅滞はまれである。