上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）療法は.進行性NSCLCの2次治療.3次治療.1次治療.さらには維持療法をカバーしているため.治療中のある時点でTKIに対する耐性やTKI失敗を起こす患者が増加するはずである。 しかし.EGFR-TKI失敗後の治療の指針となるような.高レベルで信頼性の高い臨床研究エビデンスはありません。
現在.2つの検討段階を設けています。
1.いくつかの予備的な結果や経験に基づき.TKI治療のステージに応じてその後の治療法を選択する。
2.TKI治療不成功または抵抗性の分子メカニズムに基づくフォローアップ治療の選択。
近年.進行性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において.上皮成長因子受容体（EGFR）-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI.ゲフィチニブ.エルロチニブ）に関わる研究と証拠が増えてきています。 各種ガイドラインで推奨されているTKI治療の範囲は.進行性NSCLCの2次治療.3次治療.1次治療.そして維持療法までをカバーしており.進行性NSCLC患者の多くが.治療コースのどこかで必然的にEGFR-TKI治療を受けると推察されます。 しかし.最近の有効性にかかわらず.患者さんはどうしてもTKI耐性やTKI不応に陥ってしまうので.フォローアップ治療をどのように進めていけばよいのでしょうか。
現在までのところ.これを裏付けるハイレベルで信頼性の高い臨床研究エビデンスはまだありません。 しかし.TKI失敗後も治療を必要とする.あるいは治療を希望する患者さんが増えている現状では.ガイドラインがないにもかかわらず.医師がただ黙って見ていることはないでしょう。 数年にわたる模索と実践が記録されており.エビデンスレベルは高くないが.その経験は貴重であり.学ぶ価値がある。 また.綿密な基礎研究に基づき.EGFR-TKI薬剤耐性の分子メカニズムが徐々に明らかになり.腫瘍の耐性メカニズムを標的とする.あるいは他の関連シグナル経路に作用する標的薬が徐々に臨床に入ってきています。
したがって.現状ではTKI治療失敗後の選択は.2つのレベルで考えることができます。
1.経過観察療法は.TKI治療のステージに応じて選択します。
2.TKI治療失敗の分子メカニズムに基づき.経過観察治療を選択する。
1.TKI治療のステージに応じた経過観察療法の選択
EGFR-TKI初回治療不成功後の治療について
EGFR遺伝子変異陽性の進行性NSCLCの患者さんには.NCCNガイドラインでEGFR-TKIを第一選択薬の一つとして推奨しています。 一次治療であるTKI療法が無効となった後.あるいは獲得耐性が発現した後のこれらの患者さんに対する二次治療の選択については.高レベルのエビデンスに基づく根拠はありません。 委員会は.エルロチニブ一次治療で進行した後の選択肢として.白金製剤を含む二剤併用レジメンを検討しました（カテゴリー2B推奨）。
Wu氏らは.台湾の第3医療センターで.ゲフィチニブによる1次治療が失敗した中等度から進行度のNSCLC患者195人を対象に.その後の治療と予後をレトロスペクティブに解析し.次のことを示した：2次治療でプラチナベースまたはパクリタキセル含有レジメンを受けた患者の方が予後が良かった.ゲムシタビンとプラチナベースの化学療法併用後にEGFR変異陽性の患者61人がエルロチニブを受けた人より生存が良好だったこと。 したがって.PS（Physical Status）スコアが0-2で一次標的治療が失敗した場合.患者は他の治療（他のTKIへの切り替えを含む）よりも白金製剤を含むレジメンの方がより恩恵を受けることになります。 これらのガイドラインの推奨と文献の結果を考慮すると.一次TKI失敗後は白金製剤とゲムシタビンまたはパクリタキセルの併用が望ましいとされています。
EGFR-TKI二次治療失敗後の治療について
一次化学療法が無効となった進行性NSCLC患者に対しては.NCCNガイドラインは二次・三次治療の選択肢としてEGFR-TKIを明確に推奨しているが.二次・三次治療が無効となった後のこうした患者のフォローアップ治療は.患者の全身状態に応じて異なる治療方針を選択することだけがNCCNガイドラインで推奨されている。 PSが0-2であれば.実験的治療か最善の支持療法.PSが3-4であれば.最善の支持療法のみが可能である。 また.EGFR-TKIの失敗や耐性の割合が最も高いこの患者群に対するフォローアップ治療は.現在最も活発に調査・研究されている対象集団でもあります。
EGFR-TKI二次治療失敗後の経過観察の選択については.よりグレードの高い臨床試験によるエビデンスの裏付けがなく.ほとんどが経験的なものである。 上海胸部病院において.2次/3次TKI療法に失敗し.追跡化学療法（3世代化学療法剤単独.pemetrexed.白金を含む2剤併用レジメン）を行った進行NSCLC患者32名の解析では.15.6％が部分寛解.53.1％が疾患制御.TKI療法既往6カ月超またはPSスコア0-1の患者は他の患者より化学療法の成績およびPFSが良好であったと報告されました。
韓国サムスン医療センターにおいて.3/4次治療としてペメトレキセド単剤治療を受けた進行性NSCLC患者110名の有効性と安全性を解析した結果.PR16.3%.疾患コントロール53.6%.PFS3.2ヵ月.男性が唯一のマイナス予測因子であること.OS 11.6 ヶ月.身体状態スコア不良と喫煙がOSのマイナス予測因子であることが示されました。 OSの負の予測因子である[2]。 これら2つのレトロスペクティブ解析の結果から.2次治療TKI失敗後のPSスコアが0-2の進行NSCLC患者は.特にEGFR-TKIで6カ月以上治療した患者については.初回化学療法レジメンの有効性と毒性に基づいて.ドセタキセル.ペメトレキセドまたは白金を含む二剤併用化学療法の3次投与が検討できることが示唆されます。
サードラインTKI不応後の治療
二次TKI療法に失敗した進行性NSCLC患者とは対照的に.三次TKI療法に失敗した患者は.複数の治療を受け.何度も病勢が進行し.PSスコアが低下していること.疾患が複雑なだけでなく.患者によって治療意欲が大きく異なること.受けた先行治療の種類が多いため.その後の薬剤や技術が山ほど用意されていることが特徴であると言えます。
患者さんのこれまでの治療法は多岐にわたるため.選択できる薬剤や技術がなくなってしまうという恥ずかしいジレンマに陥ってしまうのです。 このように.上記のような多くの影響やデメリットが.これらの患者さんに対するその後の治療の標準化.標準化の難しさと不確実性を高めています。 逆に言えば.この複雑な状況は.私たちに考え.実験し.実践する機会を多く与えてくれるものでもあります。
最初のTKI治療の継続
近年.EGFR-TKI療法失敗後のオリジナルTKI療法継続の結果が報告されているが.一部の集団に限られており.その有効性を検証する大規模臨床試験の結果が不足している。yanoらは.非喫煙者の肺腺がん患者3名に対し.ゲフィチニブ失敗後少なくとも7ヶ月間.再びゲフィチニブを投与した結果を報告している。 3名とも最初のTKIで12カ月以上治療し.うち2名は再投与後7カ月以上腫瘍の制御と維持が認められたが.もう1名は4カ月後に悪性胸水の発生により再度失敗した。 このことから.著者らは.最初の標的治療が有効であった後.一定期間以上薬剤を中止した後でも.標的治療薬の再適用が有効な患者さんがいる可能性を示唆しました。
Ohらは.中等度から進行度のNSCLC患者を対象に.ゲフィチニブ失敗後のゲフィチニブ再治療に関する単一群.オープン第II相臨床試験の結果を報告した。 登録された18例の初回投与期間の中央値は264日で.病勢進行後に少なくとも1種類の化学療法を実施し.化学療法後のゲフィチニブ再治療期間の中央値は86日.部分寛解27%.病状安定53%であった Oh氏は.ゲフィチニブ治療に対する患者の再反応は.腫瘍の不均一性に関連している可能性があり.標的薬治療に対する最初の反応後も.EGFR-TKI依存性の腫瘍細胞がわずかながら残っているが.時間の経過とともに腫瘍が が再占領され.TKIの効果が再び現れるかもしれません。
Pro-TKIとモノクローナル抗体または化学療法との併用療法
In vitro 試験では.TKI とモノクローナル抗体の併用により.おそらく活性化した EGFR シグナル伝達経路の主要酵素の発現をさらにダウンレギュレートすることにより.有意な相乗効果が示された。 riely 氏は.進行肺腺癌の治療においてエルロチニブが無効となった後も継続してセツキシマブと併用し.エルロチニブで初期治療を受けた患者の期間中央値が 19 ヶ月であったと報告し た。 著者らは.治療失敗後もエルロチニブ100mgとセツキシマブ（500mg/m2を2週間ごとに投与）の併用投与を中央値で2サイクル継続したが.客観的寛解は認められず.PFSは3.0カ月であり.TKI失敗後のセツキシマブの併用投与は進行肺腺癌の治療に有効でないと結論づけた。
Shukuyaらは.NSCLC患者16名に対し.ゲフィチニブ治療失敗後にパクリタキセル単剤と併用した結果を報告した。 有効率は13％.病勢コントロール率は75％.PFSとOSはそれぞれ4.3カ月と8.1カ月であり.毒性は軽度で忍容性があった。 しかし.この研究が化学療法の結果なのか.TKIと化学療法の相乗効果なのか.判断が難しいところです。 したがって.TKI不成功の後にTKI単剤療法や化学療法を継続することの効果については.まだ検討の余地があると思われます。
脳転移による治療失敗後のTKI投与について
Jackmanらは.ゲフィチニブ投与6ヵ月後に多発性脳転移を呈し.残りの病変は安定している患者を1名報告した。 全脳放射線治療と併用してゲフィチニブの経口投与を継続したところ.3ヵ月後に新たな髄膜転移が発生した。 Gefitinibを1000mg/dに徐々に増量し.temozolomideの経口投与とcytarabineの髄腔内投与を並行して行ったところ.有意な臨床的緩和がみられた。
上記治療の維持4ヶ月後.ゲフィチニブを1250mg/dに増量するも.肺・肝病変が著しく進行し.病勢が悪化した。 著者らは.ゲフィチニブの投与量を増やすことで.脳脊髄液中の薬物濃度を高め.頭蓋内病変の制御を達成できると結論づけた。 しかし.肺病変や肝病変での薬剤濃度の上昇は.T790M変異の発生を誘発し.ゲフィチニブに耐性のある頭蓋外病変を引き起こす可能性がある。 したがって.これらの患者さんに対しては.まず脳転移に対する局所治療や血液脳関門を通過する化学療法剤の適用を検討し.効果がない場合や再び進行する場合には.TKIの増量を検討し.薬の副作用をよく観察して速やかに管理するようにしています。
1種類のTKIが無効となった後の別のTKIへの置き換え
kairaらは.ゲフィチニブ治療失敗後のエルロチニブへの切り替えに関連する研究のプール解析を行い.合計11試験.合計106名の患者を対象としました。 解析の結果.ゲフィチニブで71.7％の病勢コントロールが得られたのに対し.その後のエルロチニブでは29.2％.PFSはゲフィチニブ6.3～17.0カ月に対し.エルロチニブ1.7～5.9カ月.ゲフィチニブに加え.PFS6カ月以上安定していた患者さんは他の患者さんに比べて良好.EGFR変異陽性患者と野生型患者さんはその後のエルロチニブが良好.EGFR変異陽性患者と野生型患者は後のエルロチニブが良好であったと報告されました。 エルロチニブ投与時の病勢コントロール率および効率性に有意差はなかった（37.5% vs 21.7%, p=0.1503; 6.3% vs 8.7%, p=1.000）。
近年の文献で報告されている結果を合わせると.ゲフィチニブ失敗後もエルロチニブによる治療が有効な患者さんがおり.全有効率（ORR）が約10％.病勢安定（SD）が約20％.病勢進行（PD）が約70％と大別されることがわかります。 有益な因子としては.腺癌.喫煙の経験がない.過去のゲフィチニブの有効性がSDまたは部分寛解で6ヶ月以上の病勢安定.または3ヶ月以上の失敗でゲフィチニブを中止したことが挙げられます。 これにもかかわらず.ゲフィチニブ失敗後のエルロチニブは.より多くの選択肢がある場合.積極的に推奨されるものではありません。
マルチターゲットTKI治療
EGFR-TKIは1つのシグナル伝達経路のみを阻害するため.他の経路はがん細胞の救済や逃避のメカニズムとなり得る。 一方.マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤は.腫瘍細胞の増殖と腫瘍の微小環境形成を異なるポイントで阻害し.腫瘍や血管に直接結合することができるため.1剤で複数の抗腫瘍活性を有するという利点があります。 NSCLCに対して承認されたマルチターゲット分子標的薬はまだ一つもありませんが.多くのフェーズIIおよびIII臨床が進行中です。
ソラフェニブ（BAY4329006.Sorafenib）は.RAFキナーゼ.血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR-2）.血管内皮増殖因子受容体3（VEGFR-3）.血小板由来増殖因子受容体-β（PGR）を含む細胞内および細胞表面に存在する多くのキナーゼを阻害する経口マルチターゲット抗腫瘍薬です。 一方ではRAF/MEK/ERKシグナル経路を阻害することにより直接的に腫瘍の増殖を抑制し.他方ではVEGFRおよびPDGFRを阻害することにより間接的に腫瘍新生血管を阻害する。e2501は.NSCLC患者の3次治療としてsorafenib単剤での無作為終止二重盲検プラセボ対照試験を行っている。 二重盲検プラセボ対照第II相臨床試験には83名の患者が登録され.そのうち51名にソラフェニブが.32名にプラセボが投与され.両群とも50％以上の患者がTKI治療を受けたことがあることが示されました。
その結果.ソラフェニブはプラセボと比較して患者のPFSを有意に改善し（3.6カ月対2.0カ月.P=0.009）.OSも延長する傾向がみられました（11.9カ月対9.0カ月.P=0.18）。 この第II相臨床試験の結果を踏まえ.現在.進行再発NSCLCの3/4次治療におけるソラフェニブのプラセボに対する第III相臨床試験（MISSION試験）の結果が進行中であり.主要評価項目はOSとなっており.期待されています。
vandetanibは.合成アニノキナゾリン化合物で.EGFR.VEGFR.RETチロシンキナーゼに作用し.その他のチロシンキナーゼやセリン／スレオニンキナーゼを選択的に阻害する経口投与の低分子マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤です。vandetanibは.進行したTKI未使用NSCLCに対するvandetanib対照プラセボ治療薬として使用されます。 データ解析時点で.90％の患者さんに腫瘍の進行が認められ.76％の患者さんが亡くなりました。 両群間で全生存期間に有意差はありませんでしたが.バンデタニブ群のPFSはプラセボ群より長くなっています。
スニチニブ マラテは.経口投与可能な選択的マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤で.血管内皮増殖因子受容体-1.2.3および血小板由来増殖因子受容体-α.β.その他いくつかの関連チロシンキナーゼ活性を阻害し.抗血管形成および抗腫瘍活性を示します。 デュアルアクション。 スニチニブは.前臨床試験において.ヒトNSCLC異種移植モデルにおいて効果的に増殖を抑制することが示されている。 スニチニブは.第I相および第II相臨床試験において.NSCLCに対しても有効であることが示されている。 現在までに.いくつかの第II相臨床試験において.NSCLCにおけるスニチニブ単剤療法の有効性と安全性が評価されています。
前治療歴のある進行性NSCLC患者を対象としたオープン.シングルアーム.多施設共同第II相試験において.sunitinib 50mgを4/2レジメン（4週間オン.2週間オフ）で投与した結果.ORR11.1%.寛解期間中央値21.2週間.PFS12週間.OS23.4週間という結果が得られました。 前治療歴のある進行NSCLC患者を対象とした別のオープン単群多施設共同第II相試験では.4週間のスニチニブ継続投与で.ORR2.1%.PFS中央値12.3週間.OS中央値38.1週間を達成しました。当センターでは.複数の化学療法とEGFR-TKIが無効である進行NSCLCに対してもスニチニブを試み.結果は.以下のとおりとなりました。 複数の化学療法やEGFR-TKIが無効となった進行性NSCLCに対して.スニチニブが治療の選択肢となる可能性があること[ 11 ]。 しかし.スニチニブ治療の恩恵を受ける患者をどのようにスクリーニングし予測するか.スニチニブの用量.使用法.数次治療における配置はより適切か.中国における進行NSCLCに対するスニチニブの安全性について.より詳細な臨床観察が必要であります。
2.TKI治療失敗の分子メカニズムに基づくその後の治療法の選択
TKI一次抵抗性
いくつかの臨床試験で.喫煙歴がなく.病理学的に腺癌であるアジア人女性集団は.EGFR-TKIに優れた効果を示し.この種の標的薬剤の恩恵を受ける最良の集団であることが示されています。 EGFR遺伝子変異を有する高度選択集団については.IPASS.SLCG.NEJGSG002.WJTOG3405などの臨床試験により.ファーストラインでTKIを投与した患者の有効率は70.6%から74.5%.PFSは10.6カ月から14.0カ月であることが示されています。 一次化学療法と比較して.その有効性は驚くべきものであったが.一部の患者は依然としてEGFR-TKI療法に対して非感受性.すなわちTKI薬に対する一次耐性を示し.そのメカニズムとして以下のことが考えられた。
K-ras遺伝子変異関連
K-ras遺伝子は野生型と変異型があり.EGFR経路の下流に位置するエフェクターである。 変異型K-ras遺伝子は.上流のEGFRシグナルとは独立して腫瘍細胞の増殖と拡散を促進する異常タンパク質をコードしている。 K-ras遺伝子変異は肺腺癌の約5％～30％に存在すること.肺癌患者においてEGFRとK-ras変異は相互に排他的であること.K-ras遺伝子変異は標的薬に対する一次耐性の重要な予測因子でありEGFR-TKI治療の負の予測因子であることが研究で明らかにされています。 関連研究およびメタアナリシスの結果.NSCLC患者におけるK-ras遺伝子変異は16.4％から21％であり.喫煙歴のある患者では.喫煙歴がないか少ない患者よりもはるかに高く（25％対6%）.腺癌では他の組織型よりも高く（26％対16%）.男女間の有意差（22％対20%）はないことが示された。 K-ras遺伝子変異を有する患者さんにおけるTKI治療の有効性は約3％であったのに対し.K-ras野生型の患者さんでは約26％であった。 そのため.NCCNガイドライン2009年版では.K-ras遺伝子変異を有する患者さんにはトロスピウム以外の治療法を推奨し.推奨度はクラス2Bとされています。
肺癌の標的治療を導くために関連する生物学的マーカーを統合した第II相臨床試験であるBATTLEの予備的結果が2010年ASCO年次総会で報告されました。ソラフェニブ投与群の病勢コントロール率は58％で.そのうちKラス変異陽性患者では61％.EGFR変異陽性患者では野生型患者に比べ低くなっています。 (23% vs 64%, P=0.012).EGFR コピー数増幅 (27% vs 62%, P=0.048) であり.K-ras 変異陽性患者および EGFR 野生型患者はソラフェニブ治療により有益であり.EGFR 変異および EGFR コピー数増幅陽性患者はソラフェニブ 治療により有益であると結論づけています。 遺伝子コピー数増幅は.ソラフェニブの効果が低い可能性があります。 この結果は.K-ras変異体および野生型.EGFR野生型の患者さんに治療の機会を提供するものです。 しかし.この研究は小規模な第II相臨床試験であり.大規模な臨床試験で検証する必要があります。
EML4-ALK融合遺伝子関連
棘皮動物微小管関連タンパク質様4（EML4）をコードするタンパク質のN末端部分が間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）の細胞内iチロシンキナーゼ構造ドメインと融合してEML4-ALKに再編成され.チロシンキナーゼ異常発現を引き起こす。 その後.米国.日本.韓国.中国香港でも報告されていますが.非選択NSCLC集団におけるEML4-ALK陽性の検出率は約1.5～6.7％と低くなっています。 EML4-ALK陽性患者の特徴の一部は.EGFR変異患者の特徴と類似しており.陽性は腺癌の非喫煙者または軽喫煙者にほぼ限定して発生しています。 しかし.この患者群にはEGFR-TKI標的治療の効果はなく.ALKの標的治療を試みるなど.この患者群に対する治療戦略の転換が必要です。
ALK遺伝子に対する低分子阻害剤であるクリゾチニブ（PF02341006）は.その明確なターゲットと作用機序により.第I相臨床試験で良好な有効性が確認されています。 ALK 融合を有する NSCLC 患者 82 名の前治療回数の中央値は 3 回.Crizotinib の治療期間の中央値は 5.7 ヶ月.ORR は 57%.寛解期間は 1-15 ヶ月.腫瘍の縮小率は 90% 以上.8 週間の病勢コントロール率は 87%.6 ヶ月時点で病勢進行がない患者は 72%であった。 研究者らは.クリゾチニブ治療は.EML4-ALK融合遺伝子を持つNSCLC患者において.高い寛解率と良好な安全性プロファイルを有すると結論づけた[ 19 ]。 現在.クリゾチニブに関連するいくつかの臨床試験が進行中であり.分子標的治療薬にまた新たな仲間が加わることを期待しています。
後天性薬剤耐性
後天性耐性とは.以下のように定義されます。
1. EGFR-TKI単剤での治療歴がある。
2.薬剤感受性に関連するEGFR遺伝子変異を有する患者.及び／又はEGFR-TKI治療による有意な臨床的有用性（CR.PRとして評価される有効性.又は6ヶ月以上の継続投与でSDとして評価される有効性）を有する患者。
3.EGFR-TKIによる少なくとも30日間の継続治療後の腫瘍の進行。 EGFR-TKIに対する獲得抵抗性の主な要因は.T790M二次変異とc-MET遺伝子増幅で.それぞれ約50％と20％を占めています。最近の研究では.METリガンドの肝細胞増殖因子（HGF）の高発現にも関連している可能性が示唆されています。
T790M変異による二次的薬剤耐性
T790Mは.EGFRエクソン20の2369位のシトシン（C）がチミン（T）に.タンパク質レベルでは790位のチロシンキナーゼ機能ドメイン中のスレオニンがメチオニンに置き換わった二次変異です。 T790M変異は.EGFRとTKIとの結合を阻害したりEGFRのATPへの親和性を増加させて薬剤耐性となるものであります。 ゲフィチニブまたはエルロチニブ治療中にNSCLC腫瘍細胞でT790M変異が起こる正確なメカニズムは解明されていないが.これまでの研究で.未治療NSCLC患者の約3.6％が腫瘍組織標本でT790M変異を陽性化し.ゲフィチニブまたはエルロチニブに抵抗性のNSCLC患者では43〜50％の陽性発現率であると報告されている。 このことは.T790M変異は発生率は低いが.TKI耐性と有意に関連していることを示している。 T790M変異によるTKI耐性を有するNSCLCに対しては.現在第II相または第III相臨床試験中の不可逆的マルチターゲット阻害剤による後続治療が可能です。
BIBW2992（Tovok）は.上皮成長因子受容体（EGFR/HER1）およびヒト上皮受容体2（HER2）受容体のチロシンキナーゼを標的とし.それぞれの受容体に不可逆的に結合して抗腫瘍効果を発揮するデュアル不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である。 LUX-Lung-2試験の結果.BIBW2992を投与したEGFR遺伝子変異陽性の中・進行性NSCLC患者さんの客観的寛解率は62％.病勢コントロール率は94％でした PFSの中央値は12.0ヶ月であった[ 20 ]。 本試験の結果.BIBW2992はEGFR遺伝子変異陽性のNSCLCの治療において有効であることが確認されました。 現在.国際的な多施設共同第III相臨床試験が進行中であり.その結果が注目されるところです。
PF299804は.新規の汎ヒト上皮成長因子受容体低分子阻害剤で.HER-1.HER-2.HER-4に不可逆的に結合することにより抗腫瘍効果を発揮する。 以前の研究の結果.PF299804はゲフィチニブ一次または二次耐性NSCLCに潜在的な抗腫瘍活性を示した。Campbellらは.化学療法およびエルロチニブ治療が前治療として失敗した進行NSCLCの三次治療におけるPF299804単剤治療の多施設.オープン第II相臨床試験の結果を報告し.部分寛解が5.3%.患者の63%であったと述べている。 病勢安定化6週間以上；二次性T790M変異が明らかな患者7名.うち5名はPF299804でSD.2名はPDと評価；PFSはEGFR変異陽性患者で19.3週間.野生型患者で11.1週間；OSは腺癌患者で45.3週間.非腺癌患者で25.6週間 [ 21 ]。
c-Met遺伝子の増幅
MET遺伝子は染色体7q31に位置し.チロシンキナーゼ成長因子受容体ファミリーに属する190KDの膜貫通型糖タンパク質をコードし.そのタンパク質産物は細胞の増殖能に関係する肝細胞成長因子受容体（HGF）である。 2007年.Engelmanらは.確立したゲフィチニブ耐性細胞株でMET遺伝子の増幅を検出し.METシグナル伝達経路の遮断によりゲフィチニブに対する感受性を回復させた。
ゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を示した18のNSCLC検体のうち.4例（22％）でMET遺伝子増幅が検出された。標的薬治療の前後に8例でMET増幅が検出され.この中には治療前にMET遺伝子増幅がなく.標的治療後に増幅が見られた2例も含まれていた。MET遺伝子増幅は.TKIに対する二次耐性の患者1例に検出された。 TKIに二次耐性を示した1名の患者では.METとT790M変異の両方が検出され.別の患者では.T790M変異とMET増幅が別々の転移巣で検出された。 また.NSCLCのTKI抵抗性の20％はc-MET遺伝子増幅と関連しており.その発現はT790Mの存在と相関しないこと.MET遺伝子増幅を抑制することで肺がんに対する標的治療の効率を71％から93％に高めることができると報告されました。
現在.METを標的とする低分子阻害剤はありませんが.いくつかの薬剤が第II相臨床試験に入っています。 ARQ197は.新規の選択的c-MET阻害剤です。 c-MET 遺伝子増幅と NSCLC の予後不良およびエルロチニブなどの上皮成長因子受容体（EGFR）阻害剤への耐性との関連から. c-MET 受容体チロシンキナーゼは NSCLC 治療における注目すべきターゲットとなっています。 2010 年の ASCO 会議では.エルロチニブと ARQ197 との併用（E+A）とエルロチニブの比較試験が発表されました。 その結果.E+A群の無増悪生存期間中央値は16.1週間で.E+P群の9.7週間と比較して.非扁平上皮癌.EGFR野生型.K-ras変異陽性の患者さんは.他の患者さんに比べて有意にPFSが良好であることが示されました。 副作用については.両群間に有意差は認められなかった。 したがって.ARQ197をはじめとするMET阻害剤の上市を心待ちにしています。
肝細胞増殖因子(HGF高発現)
肝細胞増殖因子（HGF）は.METタンパク質のリガンドであり.様々な間葉系細胞や腫瘍細胞に発現しています。 研究により.過剰発現したHGFは.GAB1シグナル経路を介して.EGFR変異陽性腺癌細胞においてTKIに対する二次耐性を誘発することが示されました。 HGFは.臨床的に喫煙している肺がん患者で高発現していることが分かっており.ニコチンはNSCLC細胞株でHGFの過剰発現を誘導し.このことも喫煙者のEGFR-TKI治療に対する不感受性と関連している可能性があります。 HGFに関する研究は少ないため.HGFとTKI抵抗性の相関をさらに確認する必要があります。
結論：EGFR-TKI療法が無効または耐性を示す進行性NSCLC患者の増加を考慮すると.これらの患者に対するフォローアップ治療が急がれる。 しかし.厳密で科学的な臨床試験の結果.EGFR-TKI治療の失敗や耐性の分子メカニズムが完全に解明されれば.TKI失敗の原因が異なるこれらの患者さんに対して.分子生物学的指標に導かれたより有効な個別化治療の実施が期待されることに変わりありません。