1.遺伝性腫瘍の比率は？ また.その遺伝のパターンはどのようなものですか？ 一般的に.一般的な腫瘍の多くは播種性で.遺伝性腫瘍の占める割合は少なく.例えば.遺伝性乳がんや大腸がんは全体の10％未満です。しかし.稀な腫瘍では遺伝性の要素が高く.例えば.褐色細胞腫.副腎皮質悪性腫瘍.眼芽腫では約40～60％が遺伝性と関連があります。 遺伝性腫瘍の遺伝様式はどのようなものですか？ 最も多い遺伝様式は.がん遺伝子/がん遺伝子の変異を伴う常染色体優性遺伝ですが.この遺伝の異所性率は通常100%ではありません。それ以外では.染色体変異型遺伝様式も存在しますが.頻度は低く.多くは小児腫瘍に関連します。 常染色体優性遺伝をする腫瘍の特徴は何ですか？ (1) 一家で何世代にもわたって発症する (2) 発症年齢が早い (3) 一人の患者さんが複数の原発巣/両側腫瘍を持つことがある。 2.遺伝性大腸がんとは.どのような病気なのでしょうか？ ある腸の病気が大腸癌の発生と関連していることを聞いたことがあるかもしれません。 具体的には.一般集団の大腸がんの生涯発生確率は6％.炎症性腸疾患の患者さんでは15～40％.リンチ症候群（遺伝性非腺腫性大腸がん（HNPCC）とも呼ばれる）では70～80％.家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）患者では最大95％以上と言われています。 このように.遺伝性大腸がんは.非ポリプのリンチ症候群と遺伝性ポリープ症候群に大別され.さらに腺腫性ポリープ（主にFAP）と不整形ポリープ（Peutz Jegher症候群.若年性ポリプ症候群.Cowden症候群の3種を含み.遺伝性乳がんに記載されている (遺伝性乳がんの項目で説明）。 3.リンチ症候群（HNPCC）の特徴は何ですか？ また.どのように検診を受ければよいのでしょうか。 上記の遺伝性大腸がんの中で.リンチ症候群が最も多いのですが.リンチ症候群に伴う大腸がんの特徴は何ですか？ (1）平均年齢45歳.（2）2/3が右側大腸がん.（3）予後は同じステージの大腸がんに比べて良好.（4）大腸がん以外では.リンチ症候群の患者さんは生涯で25～60％の確率で.2番目に多い腫瘍である子宮内膜がんになり.さらに10％の確率で卵巣がん・胃がん・尿路がん.＜5 リンチ症候群は.生殖細胞系列に塩基ミスマッチ（MMR）遺伝子が存在し.腫瘍がマイクロサテライト不安定（MSI）である常染色体優性遺伝疾患である。 リンチ症候群関連大腸がんをより重要視すると言っているのは.遺伝性大腸がんの中では比較的多いことに加え.通常の大腸がんと比べて治療薬に関しても違いがあるためです。 臨床の現場では.リンチ症候群の患者さんをどのようにスクリーニングしているのでしょうか？ リンチ症候群に関連する腫瘍（大腸がん.子宮内膜がん.卵巣がん.胃がん.泌尿器腫瘍.肝胆膵腫瘍.神経性腫瘍）を有する親族が3人以上いるという.覚えやすい「アムステルダム基準」（「3-2-1ルール」）がある。 しかし.アムステルダム基準の感度・特異度は高くありません（50％程度）。 また.より簡便なスクリーニング方法として.若年大腸がん患者全員にMSI遺伝子スクリーニング（遺伝子レベル）またはMMRタンパク質免疫組織化学（タンパク質レベル）を実施する。 結果：リンチ症候群大腸がんの80％は高度-マイクロサテライト不安定（MSI-H）であるが.播種大腸がん患者におけるMSI-Hの割合はわずか15％.この割合が播種の 患者さんの予後は.リンチ症候群の患者さんと同様.良好です。 しかし.MSI-Hのスクリーニングはあまり特異的ではないことに注意する必要があります：MSI-H患者の50％はまだリンチ症候群ではありません。 したがって.リンチ症候群を確定診断するためには.MSI-H腫瘍についてさらなる生殖細胞系列の遺伝子検査が必要となります。 予防のためにできることは？ リンチ症候群と確定診断された患者さんは.20歳から1-2年ごとに大腸内視鏡による大腸がん検診を受ける必要があり.出産を終えた女性には30歳以降に予防的子宮摘出または子宮内膜生検が推奨されます。 4.家族性腺腫性ポリープ（FAP）の特徴は何ですか？ また.これらの患者さんはどのように見分けることができるのでしょうか？ FAP は常染色体優性遺伝で.APC がん抑制遺伝子変異を有し.思春期に多発する腺腫性ポリープ（100-1000 個）.早期大腸がん発症（通常 35 歳前）を特徴とします。 FAPにはガードナー症候群と呼ばれる亜型があり.これらの患者を識別するのに役立つ多くの大腸外症状を有している：骨腫.皮下嚢胞.線維腫.多歯列.先天性網膜色素上皮症 過形成である。 先に述べた「古典的FAP」患者さんに加えて.典型的とは言えない「遅延型FAP」疾患の患者さんのグループもあります。 古典的FAPと比較して.これらの患者さんは発症年齢が遅く（50歳前後）.腺腫の数が少なく（10～100個）.典型的な腺腫は大腸の右半分にあります。 FAPが確認された患者さんでは.10歳から毎年大腸内視鏡検査を行い.腺腫性ポリープが見つかった場合は予防的に大腸全体を切除する必要があります。また.FAPの患者さんは甲状腺がんに対する警戒が必要です。 5.不整形遺伝性大腸がんとは？ 先ほど.最も多い非ポリポイド型のリンチ症候群と.遺伝性ポリポイド型大腸がんの最も多いタイプであるFAPについて説明しましたが.次に.不整形性大腸がんの代表的なタイプであるPeutz Jegher症候群.若年性ポリポイド症候群.カウデン症候群について紹介します。 PeutzJegher症候群（PJS）の原因は.STK11遺伝子の常染色体優性パターン変異です。PJS疾患の腸の症状は奇形で.PJS患者さんの生涯腫瘍発生リスクは最大80％で.そのうち乳がんの確率は50%.大腸がん40%.胃がん30%.すい臓がん30%.小腸腫瘍13%.さらにPJS患者さんの特徴的な症状として 唇や指先の色素沈着など.粘膜の色素沈着はその判別に役立ちます。 若年性多発性ポリープ症候群は.思春期に消化器系のポリープが多発する疾患です。 患者さんの生涯リスクは.小腸がんや膵臓がんのリスクに加え.大腸がん50%.胃がん20%で.しばしば遺伝性の出血性毛細血管拡張を合併します。 6.遺伝性乳がんとは？ 大腸がんと同様に.乳がんの多くは播種性であり.15～20％は家族性因子との関連があり.低有病率遺伝子や生活環境を指すことがあり.さらに乳がんの5～10％は遺伝性である。 遺伝性乳がんに関連する主な遺伝子・症候群は.BRCA1/BRCA2遺伝子保有.Li Fraumeni症候群（P53関連）.Cowden症候群（PTEN関連）.PeutzJeghers症候群（STK11関連）.遺伝性すい臓がん（PALB2遺伝子関連）.びまん性遺伝性胃がんの5つがあります。 症候群（CDH1関連）です。 7.BRCA1・BRCA2関連乳がんはどうなっているのか？ BRCA1/2乳がんは.遺伝性乳がんの中で最も「よく知られている」乳がんでしょう。 この2つの遺伝子はそれぞれ17番と13番の染色体にあり.それらがコードするタンパク質はゲノムの安定性に重要な役割を果たします。 一般集団（非ユダヤ人）において.35歳未満の乳がん患者がBRCA1/2変異に関連する腫瘍を有する確率は10％であり.50歳未満のトリプルネガティブ乳がん患者がBRCA1/2に関連する原因因子を有する確率は20％であると言われています。 BRCA1変異保有者は50～85％の確率で乳がんを.40％の確率で卵巣がんを発症し.BRCA2変異保有者は40～70％の確率で乳がんを.15％の確率で卵巣がんを発症するとされています。 また.BRCA1/2遺伝子保因者は.膵臓がん.前立腺がん.男性乳がんの発症確率が高くなるといわれています。 BRCA1キャリアとBRCA2キャリアでは乳がんの種類が異なり.BRCA1キャリアの50～70％はトリプルネガティブ乳がん.BRCA2キャリアの大部分はホルモン受容体陽性乳がんである。 BRCAキャリアの卵巣がんは.高悪性度形質細胞上皮がんの典型で.播種例よりも予後が良いとされています。 BRCA1/2キャリアの腫瘍を予防するためには.どうしたらよいのでしょうか？ スクリーニングの手段としては.乳がんについては.20歳から6～12カ月に1回のマンモグラフィ.25歳からは年1回のマンモグラフィとMRIが推奨されています（注：「or」ではなく「and」であり.両方の検査が推奨されています）。 卵巣がんについては.30歳から経膣超音波検査と年1回のCA-125検査が必要で.予防法としては.両側乳房切除術と両側卵巣卵巣切除術（出産を終えた35～40歳で推奨）が可能（必須ではない）であり.タモキシフェンなどの内分泌薬も検討可能です。 8.BRCA1/2以外に.遺伝性乳がん疾患にはどのようなものがあるのでしょうか？ 1つはLi-Fraumeni症候群です。 この症候群の患者さんは.生涯で腫瘍を発症する確率が90％.男性は70％とやや低く.35歳までに腫瘍を発症する確率は50％で.乳がんを筆頭に.肉腫.神経性腫瘍.副腎皮質腫瘍.白血病などの腫瘍があります。 特に小児期に腫瘍を患った患者さんは.この症候群に注意する必要があります。 リ・フラウメニ症候群の患者さんのがんを予防するために.どのようなことをしたらよいですか？ 女性の場合は.半年から1年に1回の乳房検診と.20歳からは年1回のマンモグラフィーのほか.MRIの検査が必要です。 その他の腫瘍予防としては.25歳から2～5年ごとに大腸内視鏡検査を行い.家族歴と合わせて関連腫瘍のスクリーニングを行います。 カウデン症候群も特筆すべきものです。 この症候群はPTEN遺伝子の変異に関連しており.他の腫瘍：甲状腺がん（10％）.子宮内膜がん（5～10％）.先ほど遺伝性大腸がんの項で触れたミスマッチ腫瘍のサブタイプの大腸がん.腎細胞がんに加えて.乳がんを生涯25～50％の確率で発症する。 このカウデン症候群の患者さんには.皮膚に典型的な病理学的なムコクテナイションが見られます。 9.大腸がんや乳がん以外に.遺伝性の腫瘍にはどのようなものがあるのでしょうか？ MENは「multiple endocrine neoplasms」の略で.MEN症候群にはMEN1とMEN2があります。 クリニックで甲状腺髄様癌の患者さんに出会ったら.MEN2症候群の可能性に注意する必要があります。 甲状腺髄様がん患者の約20％がMEN2症候群で.MEN2AとMEN2Bに分けられ.どちらも甲状腺髄様がんを発症する確率は100％です（！）。 髄様癌以外にも.MEN2Aに関連する腫瘍として褐色細胞腫と原発性副甲状腺過形成.MEN2Bに関連する腫瘍として褐色細胞腫と粘液神経腫がある。MEN2症候群の関連遺伝子はRET遺伝子活性化で.確実なキャリアには6歳までに甲状腺を切除し.褐色細胞腫と副甲状腺機能のフォローアップが必要である。 このMEN2の他に.主に副甲状腺腫瘍.下垂体腫瘍.カルチノイド腫瘍を発症する確率が高くなるMEN1症候群があります。