遺伝性心室性不整脈は.原発性心疾患と不整脈源性心筋症に大別される。 原発性心電図障害とは.器質的な心臓疾患がないにもかかわらず.心電図障害が主な特徴となる疾患群を指し.QT 延長症候群（LQTS）.ブルガダ症候群.特発性心室細動.カテコラミン媒介多形性心室頻拍（CPVT）.孤立性心室細動.遺伝性心ブロック.予測不能な突然夜間死亡症候群.乳児急死症候群.short QT 症候群など
不整脈原性心筋症は.心室頻拍を伴う心筋症で.不整脈原性右室心筋症（ARVC）.拡張型心筋症（DCM）.肥大型心筋症（HCM）などがある。 ここ10年ほどの間に.分子遺伝学.遺伝学的手法と心臓病学の融合により.これらの疾患の分子的な病態が解明されつつある。 現在.原発性心疾患の多くは.主要なイオンチャネルのサブユニットをコードする遺伝子の変異によって引き起こされることが知られており.したがって.一般に「チャネル病」と呼ばれている。 一方.不整脈性心筋症に見られる原因遺伝子は.主に筋原線維膜や細胞骨格タンパク質に影響を与えるものであり.主な心筋イオンチャネル症の経過を以下に概説する。
I. QT 延長症候群
LQTs症候群は.心電図上のQT間隔の延長.異常T波.心室性不整脈の素因.特に先端捻転型心室頻拍（TdP）を有し.失神や突然死として現れる症候群群であります。 原因によって.後天的なものと遺伝性のものがあります。 後天性LQTSは通常.心筋の局所的虚血.徐脈.電解質異常.ある種の薬物の使用と関連している。 遺伝性LQTSには.Romano-Ward（RWS）症候群とJervellLange-Nielsell（JLN）症候群があり.心電図上のQT間隔の延長のみで.心臓以外の異常が時々発生するタイプである。 JLN症候群は比較的まれな疾患で.常染色体劣性遺伝です。 JLN症候群はRWS症候群に比べOT間隔が長く.失神や突然死などの悪性イベントのリスクが高い。 LOTSとの関連は.KCNQl（LQTI）.KCNH2（LQT2）.SCNSA（LQT3（LQT4）.KCNEI（LQT5）.KCNE2（LQT6）.KCNJ2（LQT7）の7遺伝子で確認されている（表1参照）。 遺伝子型はLQT3が主流ですが.アメリカのZhang Li博士は最近.LQT4とLQT7はT波異常ではなくU波異常が特徴なので.実はLQTSに含めるべきではないと結論づけました。
II.ブルガダ症候群
1.BRSには以下のような特長があります。
前胸部リード（V1-V3）に特異的なST上昇を認め.RBBBを伴うか否かを問わない。
(ii)正常な心臓の構造。
(iii) 致死的な心室性頻脈性不整脈を再発する傾向がある。 BRS患者の心電図では.QRS複合波は正のスキュー（または顕著なJ波）で終わり.斜め下向きのST上昇に続き.正常または短縮したOT間隔と逆T波を伴う。V」リード変化は顕著で.すなわち隣接リードのST上昇の度合いは徐々に減少し.V.リードの様々な程度のRBBBと関連していることがある。 波の上昇または負偏差の部分はJ波で終わり.その後STセグメントが斜め下方に上昇し.隣接するリードでも同様の変化を示すが.通常.sTセグメントの上昇はv,リードよりも顕著でない。 右胸部リードのST上昇と対応するリードのST低下とがBRSの最も特徴的な症状である。
BRSの心電図変化には.0.2mV以上のJ波またはST上昇を伴う顕著な「ドーム型」ST上昇を特徴とし.等時性分離がほとんどないT波逆転を伴うタイプ1.J波の振幅が0.2mV以上で.徐々にST上昇を引き起こすタイプ2が確立されています。 3型では.ST上昇値は0.1mV未満で.「鞍型」または「ドーム型」.あるいはその両方となることがある。 「BRS心電図におけるSTセグメントの変化は動的であり.同じ患者でも.あるいはナトリウムチャネル遮断薬などの特定の薬物を適用した後でも.異なるパターンが観察されることがあります。
ブルガダ症候群の分子生物学的研究により.BRSは常染色体優性遺伝で不完全エピソームであり.遺伝子はナトリウムチャネル遺伝子SCN5Aのみ同定されている。SCN5AにはBsを引き起こす8箇所の変異部位が同定されており.その多くは領域Iと11.領域1IIと4間の細胞内接合部.領域DIII中のPループとC末端の間の変異であった。 を終了します。
Bsの原因となるSCN5Aの変異は.心筋細胞膜の機能的なNa+チャネルの数が減少するものと.Na+チャネルの生物物理的性質に変化が生じるものに大別される。 Xenopus laevis oocyteにシフト変異したSCNSA eDNAを注入しても.tsA I-201細胞でR1432G変異チャネルを発現させても.Na+電流は検出されなかった。 スプライスサイト変異がチャネルに影響を与える正確な方法は不明であるが.Natチャネル密度が低下するとAP振幅が減少し.それによって第1相再分極の開始時に負の電圧が発生すると予想される。 この変化と心外膜細胞でより顕著な瞬間的な外向きカリウム電流（110）の結果として.フルカルバメートは心外膜APを選択的に短縮し.フェーズ2の折り返しを引き起こしたのです。 さらに.ナトリウム電流（INa）の減少が.かなりの割合の患者さんにおける伝導障害の存在を説明する可能性があります。
Brugada症候群の心電図的特徴を持つ家族の中には.無症候性エピソードが長く続くものがあり.Brugada症候群の患者における原因遺伝子の不完全なエピソードが示唆されています。 現在.ブルガダ症候群の分子生物学的研究の進展は比較的遅れています。これは.先天性QT延長症候群と比較して.ブルガダ症候群は家族数が少なく.連鎖的な解析ができないことが主な理由です。
III. 特発性心室細動 fIVF.
明らかな構造的病変.心筋虚血.薬物の影響.電解質異常や代謝異常.毒物の存在などがなければ.原因不明の心停止を伴うIVFは稀ですが.現実には当初の予想以上に多いようです。 fIVFは突然死全体の約6-12％（全人口の発症率は5/10,000）を占めていますが.40歳以下の若年者ではより高い比率を占めます。 ブルガダ症候群は20-40%の症例で1VFの特殊例である。クラスIa抗不整脈薬は心室頻拍の再誘導に対して高い予防効果があり.診断後1年間の突然死率は11%である。これらの前兆拍動は前のT波のピークから40ms以内に起こり.間隔依存性の不整脈は検出されない。 ブルガダ症候群と同様.fIVFは死亡率が高く.心停止から生還した患者の5年再発率は30％以上である。
IV.カテコールアミン介在性多形性心室頻拍（CPVT）。
CPVTは.1995年にLeenhardtらによって初めて提唱された悪性心室性不整脈である。 多形性心室頻拍／心室細動の原因となる電解質異常.薬物.器質的心疾患がなく.運動やカテコールアミンによって3拍以上連続して起こる.主に双方向性（bVT）および／または多形性心室頻拍（pVT）の2パターン以上の心室頻拍のことをいいます。
心電図はブルガダ症候群や短時間間隔のtorsades de pointesと区別する必要があります。 この3つの疾患を区別することは.いずれも小児および青年期の突然死に関連するためだけでなく.治療上.後者の2つでは埋込型除細動器（ICD）のみが有効であるのに対し.CPVTの患者の多くはβ遮断薬で治療でき.不整脈を抑制できるがそれでも患者の約30％ではICDを必要とするため重要なことである。 CPVTはプログラムによる刺激では誘発されない。
常染色体劣性遺伝のCPVTは.カルシウム貯蔵タンパク質2遺伝子の保存領域の変異と関連している。 これらの変異は.カルモジュリンへのca2+の結合を阻害し.それによって運動時に筋小胞体から遊離ca2+が漏出し.カテコールアミンがRyR2の開口を促進すると考えられる3。 RyR2変異によるCPVTの機序。
DADはCPVTにおける双方向性心室頻拍の発生に寄与している可能性があります。 最近.心配糖体がRyR2に直接作用してチャネル開口度の増加をもたらすことが分かってきた。RyR2チャネルの変異や心配糖体によってチャネル機能に異常が生じ.拡張期の筋小胞体からCanが過剰に放出されてDADとなり.心電図上双方向性心室頻拍として発現するのである。 DADの振幅を増大させ.その結果.閾値の可能性をもたらす可能性のある要因はいくつかある。 その要因としては.心拍数の増加に対応した活動電位（AP）の誘発頻度の増加や.細胞内のcミネラル+負荷の増加などが挙げられる。 心配糖体やカテコールアミンは単独でこれらの経路の両方を通じてDADの振幅を増大させることができる。 電気生理学的研究から得られた直接的な証拠は.DADを引き起こすためにCPVT患者にカテコールアミンを投与すると.双方向性の心室頻拍が誘発されることを示しています。 RyR2遺伝子に変異を持つCPVT患者では.この変異によりRyR2チャネルを介したca2+の放出が減少し.フィードバック機構として.細胞はこの放出不足を補うためにCa”/ATPaseポンプを介して小胞体に多くのca2+を取り込みます。 その結果.筋小胞体のCal+含有量はより高い定常濃度に維持されることになる。 カテコールアミンによるリン酸化に反応して.RyR2は正常な機能を獲得し.その結果.変異による抑制効果を克服するのに十分な変化を示すと考えられる。 筋小胞体は.過剰に負荷されたca2+をすべて放出することができる。 そして.運動中のリン酸化作用により.変異したca2’放出の抑制効果を克服するために筋小胞体のca2+負荷がさらに促進され.これらの過程で引き起こされる過剰なca2+放出がDADを引き起こし.不整脈を誘発すると考えられている。
4.CPVTの治療の鍵は.完全かつ持続的なβ遮断を維持することである。 特に小児の場合.現在のβ遮断薬のほとんどは代謝が早く.クラス1薬やアミオダロンとの併用は有益でないばかりか有害でさえあるため.これを達成することは困難です。
V. ショートQT症候群（SQTS）。
すべての患者は心電図上.一定の短いQT間隔を示した。 2家族6名の患者に対して，安静時心電図，カラードプラ心電図，心臓MRl，運動負荷試験，ホルター心電図，信号平均心電図などの広範な侵襲的およびメタ侵襲的調査を実施した． このうち4人はプログラム心室刺激を含む電気生理学的評価を受け.すべての人が構造的心疾患を除外された。 心電図では全例がOT間隔280ms以下であり，短いOT間隔での突然死は男女とも全世代に認められ，常染色体優性遺伝であることが示唆された．
2004年初頭.SQTSはHEItG遺伝子のN588Kの変異により発症することが判明した。 LQT2を引き起こす変異のメカニズムとは対照的に.N588K変異はIcr電流の機能増幅を引き起こし.これにより再極性期の外向き電流が増加する。 KCNQI遺伝子上のV307LもSQTSの原因として見つかっており.SQTSの発症における遺伝的異質性が示唆されています。
構造的に正常な心臓の遺伝性不整脈の研究が進むにつれ.同じ遺伝子の異なる遺伝子座が異なる疾患を引き起こすこと.さらには同じ遺伝子座の異なる変異が全く逆の病態を持つ二つの疾患を引き起こすことが多くなり.変異が人間の疾患を引き起こす正確なメカニズムは複雑であり.それを深く研究するには長い道のりがあることが示唆されている。