I. 作用機序 ワルファリン（クマジン）は.肝エポキシド還元酵素を阻害することにより.不活性酸化型（エポキシド型）ビタミンKから活性還元型（ヒドロキノン型）ビタミンKへの還元を防ぎ.ビタミンKの循環適用を阻害するとともに.ビタミンK依存性の凝固因子II.VII.IX.Xのカルボキシル化を阻害し.これらの凝固因子が活性化せず.前駆段階にしかとどまらないことを示す ( 抗原性.不活性）.抗凝固の目的を達成する。 ワルファリンは経口バイオアベイラビリティが良好で.作用発現および作用時間が予測可能であり.健常者では経口投与後90分以内に血中濃度がピークに達します。 アクロモスにおけるワルファリンの半減期は36-42時間であり.血漿中では主にアルブミンと結合している。 胎児の血中濃度は母体の値に近かったが.ワルファリンはヒトの母乳には認められなかった。 ワルファリンは代謝によりほぼ完全に消失し.代謝物には弱い抗凝固作用がある。 主に腎臓から排泄され.まれに胆汁中に排泄される。 プロトタイプとして尿中に排泄されるワルファリンはごく微量であり.腎不全の患者においてワルファリンの投与量を調節する必要はない。 ワルファリンの用量反応関係は非常に多様であり.多くの要因に影響されるため.綿密なモニタリングが必要である。 抗凝固作用は一般に投与後24時間以内に発現するが.抗凝固作用のピークは72～96時間まで延長する可能性があるため.急性期の抗血栓療法においてワルファリン単独での使用は避けた方がよい。 急性期抗血栓症にはまずヘパリンまたは低分子ヘパリンを使用し.ヘパリン中止後にワルファリンが有効な抗血栓レベルを達成できるよう.少なくとも4日間のクロスオーバー（INRを治療域以上に2日間以上維持）後にのみヘパリノイドの使用を中止する必要があります。 ワルファリンの投与量をモニターして調整する必要があります。 INR＝PTRISI.ISIはトロンビンの凝固促進活性（感度）を表す国際感度指数.PTRは被験者のPTと正常血漿PTとの比です。 ワルファリンの抗血栓作用は.半減期が約72時間のプロトロンビン（II）の減少に依存しています。 第VII因子とプロテインCの半減期は6～8時間と短いため.ワルファリン投与後は速やかに第VII因子とプロテインCの濃度が低下し.投与後早期に測定されるPT（INR）は主に血漿中の第VII因子レベルを反映し.この時のINRは体内の真の抗血栓レベルを反映しているとは言えません。 つまり.INRが目標範囲に達しても.第II因子のレベルが有効なレベルまで低下していないため.ワルファリンの抗血栓作用はまだ目標に達していないのです。 (中国人のワルファリン初期投与量は3mgが推奨されている。75歳以上の高齢者及び出血リスクの高い患者には1日1回2mgから経口投与し.状態に応じて目標INRを2.O～3.0とする。) さもないと.初期ショック投与により抗凝固性プロテインC活性が急激に大きく低下して一過性の凝固性高血圧状態となり.血栓症合併を引き起こすことさえある。 これにより.一過性の高凝固性状態.さらには血栓性合併症を引き起こす可能性があります。INRが1.5未満であれば0.5 mg/日，1.5を超えていれば7日後のINR測定結果を待って投与を保留し，INRが基準値から大きく変化しない場合は1 mg/日を増量することができる。 は.基準値に達するまでの時間を長くし.INRの判定回数を増やしました。 INR値に応じて次回のワルファリン投与量を決定し.最初の1週間は最低3回.1週間以降は4週間まで週1回.INRが目標値に達して安定した後（治療目標範囲内で2回連続）.4週間毎にINRを確認する。 INRが高すぎたり低すぎたり.何らかの理由によりワルファリンの投与量を変更した場合は.INR値に応じて次回のINRを決定し.投与量を調節する必要があります。 INRを観察する時間です。 投与量の調節は.INRの値に基づいてO.5-1 mg/d単位で行う。各投与量調節の前に.INRの変化の理由を慎重に尋ね.前回測定したINRの値を参照すること。 過去にINRが安定していた場合で.時々INRが上昇する場合は.INRが3.5-4.0を超えない限り.一時的に投与量を調整せずにおき.3-7日後にINRを再測定することができる。INR測定もあまり頻繁に行わない方がよい。 旅行.食事.環境.体調.他の病気の有無.薬の使用など.様々な要因がINRの変化を引き起こす可能性があります。 風邪をひいている患者へのアスピリン投与.何らかの理由による投薬の中止.不規則な投薬など.投薬の反応に影響を与える要因がある場合.INRを追加して.投薬量を調整し.INRを治療の目標範囲内に維持するのに間に合うように.より頻繁に行う必要があります。 (ii) INRに影響を与えるいくつかの要因 ある種の薬剤は.ビタミンK依存性凝固因子の合成を阻害し.代謝クリアランスを増加させ.他の止血経路に干渉することにより.ワルファリンの薬物動態に影響を与えることがあります。 食品中のビタミンKの取り込みと吸収の変動は.ワルファリンの効果に影響を与える。 肝不全はビタミンK依存性凝固因子の合成を障害し.ワルファリンに対する反応を亢進させる。 甲状腺機能亢進症などの代謝亢進状態は.凝固因子の代謝を亢進させ.ワルファリンの効果を高める。 ビタミンKは.ワルファリンの抗凝固作用に拮抗し.抗凝固作用を低下させる。 ワルファリンの抗凝固力を安定的に維持するためには.患者さんが比較的バランスのとれた食事.特にビタミンKを多く含む緑黄色野菜を比較的バランスよく摂取することが必要です。 疾患要因 血液の高凝固性.低凝固性には疾患などの内因性要因が直接関与しており.ワルファリンとの拮抗作用.相乗作用が期待されます。 表lは.ワルファリンの抗凝固作用を増強・減弱させる疾患の一部を示したものです。 (c) 出血性副作用の予防は.1.慎重な病歴聴取.十分な身体診察と適切な身体検査及び臨床検査を行い.出血を引き起こすハイリスク因子を探し.留意する.2.必要に応じてINRをモニタリングし.INRに応じて投薬量を調節する.3.薬の使用とモニタリングに関する医療スタッフの訓練を強化する.によって行われるべきである。 医療スタッフの責任とサービスレベルを強化し.投薬や治療を受けている各患者を登録し.定期的にフォローアップする。 抗血栓治療は.できれば抗血栓専門クリニックで行い.患者は専任の医師によって治療.管理.フォローアップされるべきである。 4．患者に投薬とモニタリングに関するマニュアル.出血やその他の副作用の管理に関する初期アドバイス.患者と担当医師とのコミュニケーションリンクを提供する。 5.患者さんの服薬コンプライアンスを向上させ.誤飲・誤用・脱落を防ぐため.患者さんとその家族への広報・教育を強化する.6.服薬時の注意事項を詳しく説明し.食事や環境の著しい変化.病気.特定の薬の服用・中止.旅行.事故による負傷の場合.適時に担当医師に連絡・相談し.医師のアドバイスに従い診察・治療の手配を迅速にする.7.患者さんへの教育 日常生活では.髭剃りによる皮膚の切開など.出血の原因となる外傷等を避けること 8. 重篤な出血性合併症や容易に止まらない出血があった場合には.かかりつけの医師に連絡するか.速やかに病院で診察を受けること。 血栓症リスクの高い患者においては.本剤服用によるベネフィット（塞栓症の軽減）とリスク（重度の出血）の割合を総合的に評価すべきである。 血栓塞栓症と出血イベント（脳出血を除く）は同等の重要性ではなく.軽度から中程度の出血は血栓塞栓症よりも患者全体への害が少ないはずであることが明確であるべきだ。 すべての出血に対してワルファリンの投与量を減らしたり.中止したりすべきではなく.中止のタイミングは利点と危険性を考慮して判断する必要があります。 IV.長期経口抗凝固療法中の患者の手術について 患者が待機的手術または緊急手術を受ける場合.可能であれば手術時にINRを1.0～1.5のレベルまで低下させる必要があります。 Dearonらは，INRが1.5になるまでワルファリンを中止して約4日，服薬再開後3日でINRが2.0になる可能性があるとした。 手術4日前に抗凝固療法を中止し，手術後当日に再開すると，周術期には少なくとも4日間血栓症のリスクが高い期間があることになる。 手術前に4～5日間ワルファリンを中止し.術後に低用量ヘパリン（5000U皮下投与）を再開する.第2に術前に4～5日間ワルファリンを中止し.術前の低用量ヘパリン5000U皮下投与または低分子ヘパリンの予防投与に置き換え.術後は 低用量ヘパリン（または低分子ヘパリン）とワルファリン；第3に.ワルファリンを術前4～5日で中止し.全用量ヘパリンまたは低分子ヘパリンに変更.またはヘパリン静注の場合は術前5時間で中止；第4に.術前4～5日でINR 1.3～1.5に低下するようにワルファリン投与量を開始.および ワルファリンは術後に再開し.低用量ヘパリンで補うこともあります。 術前・術後の抗凝固療法の管理は.患者さんの血栓塞栓症のリスクによって異なります。 慢性心房細動の患者では.血栓塞栓症のリスクは低く.術前のワルファリン休薬期間は許容される。機械弁置換術で心房細動の患者では.抗凝固療法の「真空」は許されず.低分子ヘパリン（ヘパリン）を補充する必要がある。 機械弁置換術患者の待機的非心臓手術では.手術5日前にワルファリンを中止し.手術当日未明まで低分子ヘパリンを投与.手術当日夜から低分子ヘパリンを再開.その間ワルファリン内服.目標INR達成で低分子ヘパリン中止とする。 950人の患者が経口抗凝固薬で治療され.最大1000の局所ブロックが問題なく行われたと報告されている。呉は180人の患者が経口抗凝固薬で治療され.硬膜外または腰椎麻酔を受け.やはり合併症はなかったと報告したが.ほとんどの学者が結果はそうなるだろうとして保留している。 非常に有害である。 麻酔や手術が予想される患者には.ワルファリン拮抗薬であるビタミンK1の静脈内投与を考慮することができる。 ビタミンK1の静脈内投与後.プロトロンビン時間またはINRは6-8時間で著しく低下し.12-24時間まで補正されないので.麻酔前に再度INRまたはプロトロンビン時間をモニターする必要があります。 高血栓群の患者には.ワルファリンの効果を拮抗させるためにビタミンK1の使用と合わせて低分子ヘパリンを投与する必要があります。 特定の患者において，全身麻酔よりも局所麻酔の方が明らかに優れている場合を除いて，医学的に誘発される局所内出血の可能性は可能な限り避け，安全性の観点から全身麻酔を使用する必要があります。 術後にワルファリンを再開する場合は.ワルファリン経口投与後.抗凝固作用が現れるまでに3～7日かかるため.低用量のヘパリン静注または皮下投与を少なくとも4～5日間追加し.INRをモニターしながら経口抗凝固薬の投与量を調節する。