魚鱗癬は.ケラチノサイトの分化異常と表皮のバリア機能異常を特徴とする皮膚疾患で.臨床的には全身の鱗屑性皮膚で特徴付けられます。 後天性魚鱗癬と遺伝性魚鱗癬に分けられ.このうち遺伝性魚鱗癬が多く.常染色体優性遺伝.常染色体劣性遺伝.X染色体連鎖遺伝など様々な遺伝様式があります。
病因]・・・。
魚鱗癬は原因によって.遺伝性と後天性の2つに分けられます。 遺伝性魚鱗癬は.通常.ケラチノサイトの分化や表皮のバリア機能に関連する遺伝子の変異によって引き起こされます。 後天性魚鱗癬は.その病因が複雑で多様である。 角質層の形成および分解における重要な代謝酵素の活性に影響を及ぼすあらゆる要因が後天性魚鱗癬の発症に寄与すると考えられ.特にフィロ蛋白の合成および代謝に影響を及ぼすものは.全身性悪性腫瘍.特にホジキン病が最も一般的なものである。 また.ある種の自己免疫疾患.HIV感染.栄養不足.コレステロール代謝に影響を与える薬剤などが後天性魚鱗癬の原因となることがあります。
I. 尋常性魚鱗癬
最も一般的な角化性疾患。 本疾患は1/250の有病率で半優性遺伝し.ヘテロ接合体では不完全なエピスタシスを示し.家系内および家系間で表現型が異なる。
[病態の解明］。
ケラチン形成細胞の終末分化の過程で.フィロプロテオゲン（ケラチン保水性顆粒の主要タンパク質）は.ケラチン中間フィラメントを凝集できるフィロプロテインポリペプチドに分解され.ケラチン細胞外皮に架橋されて表皮バリアを形成している。 尋常性魚鱗癬では.遺伝子変異の結果.フィロタンパク質が減少または欠損することにより.角化過程に異常が生じます。 角質層への付着が増え.鱗状になるのは.フィロプロテインの分解代謝物である保水性アミノ酸が不足するためと考えられている。
クリニカルプレゼンテーション
生後数ヶ月以降に乾燥や軽度から中等度の皮膚の剥離が現れることが多い。 また.若年者では.鼠径部や屈曲部が湿っているために病変がない晩発性尋常性魚鱗癬が見られることもある。 下腿伸側部に発症することが多く.中心部が固定され周辺部が隆起した大きな鱗屑を認めます。 スキンラインの深化がよく見られます。 重症の場合.鱗屑は体幹.頭皮.額.頬に広がり.そう痒症を伴うこともあります。 また.掌蹠斑病はより顕著で.しばしば踵の溝が深くなったり.痛みを伴うひび割れを起こしたりします。 臨床症状や重症度は季節や気候に依存し.夏場や湿度の上昇に伴い減少し.乾燥や寒冷条件下では悪化する。 尋常性魚鱗癬は.小児期に徐々に進行しますが.通常は年齢とともに改善されます。
一般的な魚鱗癬は.毛包周囲角化症やアトピー三徴（喘息.ツボカビ症.アトピー性皮膚炎）を伴うことが多い。魚鱗癬患者の20～50％はアトピー性皮膚炎であり.魚鱗癬における屈曲側面の病変がないことを覆い隠してしまうことがある。
[鑑別診断】を行いました。］
乾燥肌と軽度の尋常性魚鱗癬の境界線は曖昧で.鑑別は主観的な経験に基づいて行われます。 男性の魚鱗癬では.X連鎖性魚鱗癬は.通常.規模が大きく.色が濃く.頸部などの屈曲部に病変があり.母親による分娩時の遅産や遅延の既往.隠頭症.X連鎖遺伝的特徴により.一般的な魚鱗癬と区別することが可能です。 生化学検査.細胞遺伝学的検査（蛍光in situハイブリダイゼーション）.分子生物学的検査により.ステロイド硫酸エステラーゼの欠損を除外することができる。 栄養不良.感染症（例：ハンセン病）.腫瘍（例：リンパ腫）.炎症性疾患（例：サルコイドーシス）などによる遅発性の後天性魚鱗癬は.容易に鑑別できる。 アトピー性皮膚炎は単独で発症することもあります。
[処置】を行います。］
治療の目的は.エモリエント剤や角質軟化剤の継続的な塗布によるスケーリングの軽減であり.セラミドを含む脂質クリームによる治療が有効であるとのエビデンスがある。 尿素やα-ヒドロキシ酸.乳酸.サリチル酸などの角質溶解剤を含む製剤が有効であるが.サリチル酸の毒性に注意が必要である。 レチノイドの外用は効果的ですが.肌荒れを起こすことがあります。 ビタミンD系薬剤は効果がない。 アビタミンやイソトレチノインの全身使用は治療効果がありますが.副作用が顕著になります。 保湿効果のある洗顔料や保湿クリームは.お手入れに役立ちます。
X線連鎖性魚鱗癬
全世界の発症率は1/2000〜1/9500で.女性の保因者から次世代に遺伝し.X連鎖遺伝の様式で.男性のみが発症する。
[病態の解明］。
罹患者の90％では.染色体Xp22.31に位置するステロイド硫酸エステラーゼ（STS）遺伝子が完全に欠落しており.ステロイド硫酸エステラーゼ活性が低下または完全に欠如している。10％の患者は.この遺伝子の不活性化変異により発症する。 ステロイド硫酸エステラーゼとデヒドロエピアンドロステロン硫酸の異常加水分解に続いて.表皮に3-硫酸コレステロールが蓄積する。3-硫酸コレステロールの上昇はトランスグルタミナーゼ-1を阻害し.ラメラ魚鱗癬との臨床症状の重複の一部を説明することができると考えられる。 しかし.その正確な病態はまだ十分に解明されていません。
クリニカルプレゼンテーション】の様子］
X連鎖性魚鱗癬は.男性の90％が生後1週間以内に軽度の紅皮症.全身の鱗屑.または大きな透明な鱗屑の脱落を認めます。 典型的な皮膚に付着する大きな多角形の暗褐色の鱗屑は.乳児期後半に現れ.四肢.体幹.頸部に対称的に分布する。 下肢がより鱗状になり.薄い灰色や白色になることもあります。 体の屈筋が関与する場合としない場合がありますが.ほとんどの場合.首が関与しています。 頭皮の薄い鱗状痕は幼児に見られ.成長とともに減少します。 掌蹠部と顔面部は.耳介前部以外は特徴的な病変を認めない。 夏になると改善する傾向がありますが.一般的な魚鱗癬とは異なり.年齢とともに減少することはありません。
無症状の角膜混濁は男性患者の10％から50％.女性保因者の一部で発生し.その他の視覚異常は緑色失明など比較的まれである。 罹患した男性患者では.下垂不十分な精巣としての発生とは無関係に.停留精巣症の発生率が20倍に増加し.精巣癌の発生や性腺機能低下症のリスクが高まることが分かっています。 その他.てんかん様発作.反応性精神障害.幽門肥大.腹壁の先天性欠損.急性リンパ芽球性白血病などの併発は少ないです。 ステロイド硫酸エステラーゼ活性は女性保菌者では85％低下するが.残った活性は皮膚病変の出現を防ぐのに十分であると思われる。
診断】について］
ステロイド硫酸エステラーゼ欠損症やSTS遺伝子欠失の検査により.他のタイプの魚鱗癬を除外することができます。 臨床的には.屈筋や頚部に病変のない一般的な魚鱗癬で.しばしば掌蹠皮膚萎縮線条や乳頭周囲角化症が増加し.X連鎖性魚鱗癬との鑑別が可能である。 Xp連続微小欠失症候群の男性では.X連鎖劣性点状軟骨異形成症や臭覚消失を伴う性腺機能低下症（Kallmann症候群）がX連鎖性魚鱗癬と同様の臨床症状を示します。 性腺機能低下症を伴う魚鱗癬（魚鱗癬様紅皮症矮小症候群.ルド症候群）は別の疾患ではなく.X染色体短腕の終糸分裂の微小な欠失が原因である可能性もあります。 X/Y染色体転座やX染色体欠失を検出するためには.上記疾患との鑑別診断.核型分析.蛍光in situハイブリダイゼーションやマイクロドット分析が必要です。
[処置】を行います。］
エモリエント剤（特にプロピレングリコール）.外用角質溶解剤.レチノイドは単独または併用で有効であるが.ビタミンD剤は満足のいくものではなく.皮膚刺激を引き起こす可能性がある。 通常.レチノイドの体系的な使用は必要ありません。
層状魚鱗癬
この病気は世界中で発生し.推定有病率は20万から30万人に1人ですが.ノルウェー（9万1000人に1人）のような一部の地域や血縁関係にあるグループでは常に有病率が高いと考えられています。 本疾患は通常.遺伝的に不均一であり.ほとんどの家系で常染色体劣性遺伝を示すが.時に常染色体優性遺伝が認められることもある。
病態]。
LI患者の多くは.ヘテロ接合型のTGM1遺伝子の両方に変異があり.トランスグルタミナーゼ-1の欠損が生じる。 トランスグルタミナーゼ-1は.表皮上層分化層に分布するNE（グルタミル）リジンイソペプチドの形成によるカルシウム依存性のタンパク質架橋を触媒し.多数の構造タンパク質同士を架橋して非水溶性タンパク質包の形成を促進し.脂質分子膜の形成も促進する。 報告されているABCA12の変異は.いずれも5つのエクソン（28-32）に存在し.脂質基質のエネルギー依存的な膜貫通輸送に重要な役割を果たすラメリポディアのABCキャリアーの最初のヌクレオチド結合領域をコードする。CYP4F22遺伝子はリポキシゲナーゼ経路で機能するチトクロームP450酵素をコードし.最近.この遺伝子は.以下のように発見された この遺伝子の変異は.口蓋垂線の増加を伴うLI表現型と関連している。 LI患者の半数近くはまだ原因不明である。
クリニカルプレゼンテーション
重篤な症状は出生時に明らかになり.生涯を通じて続く。 小児の大多数は.潜伏性紅皮症を伴う発火性皮膜を有して生まれてくる。 典型的な皮膚病変は.モザイク状または樹皮状の大きな.灰色の円板状の鱗屑で特徴付けられ.紅皮症はないか.または軽度である。 鱗片は中心部に付着し.端部は自由であるため.皮膚表面に亀裂が生じやすい。 水泳衣装型魚鱗癬は.ラメラ魚鱗癬（TGM1遺伝子の特異的変異による）の特異的表現型であり.体幹と頭皮のみの侵襲を特徴とし.顔面皮膚の引張りにより.しばしば瞼外反.口唇外反.鼻および耳介軟骨の低形成をもたらす。 重度の眼瞼下垂症は.睫毛の喪失.結膜炎.角結膜炎による不完全な眼瞼閉鎖を引き起こすこともあります。 また.皮膚の緊張や圧迫は.頭皮の周辺部に最も深刻な瘢痕性脱毛を引き起こす可能性があります。 毛幹は正常ですが.多くの場合.肥厚したケラチン層に囲まれています。 掌蹠角化症の重症度は様々で.掌蹠角化症の悪化から.亀裂や亀裂を伴う重度の角化性肥厚まであります。 爪甲の肥厚による二次性爪ジストロフィーや.爪甲の炎症による縦爪隆起は.珍しいことではありません。 表皮内の汗管が収縮すると熱に弱くなり.鱗屑が蓄積すると外耳道が閉塞し.細菌が繁殖して外耳炎を再発することがあります。
鑑別診断
新生児期には.他の先天性魚鱗癬の表現型.特にCIE.自己修復性舌小帯様児.Sjö；gren-Larsson症候群とかなりの臨床的重複があります。 進行すると.LIに特徴的な大きな灰色の円盤状の鱗屑.瞼の外反.見分けのつかない紅皮症が現れ.他の魚鱗癬との鑑別が容易になります。
治療法
重症の小児では.幼少期からレチノイドによる系統的な治療が必要な場合が多い。 角化症やスケーリングを効果的に軽減することができます。 治療は通常.低用量から開始し.病気の経過や症状の重さに応じて.徐々に最小有効量に調整します。 また.治療により眼瞼外反を改善することで.眼の合併症や眼瞼手術による再建を回避することができます。 しかし.レチノイドの潜在的な毒性作用は.全身治療の長期使用と比較検討されなければなりません。 重度の落屑や皮膚バリア機能障害を伴う局所治療が必要な場合.角質溶解剤は皮膚刺激性や全身吸収のリスク増大のため.特に小児では通常禁忌とされている。 ビタミンD3やタザロテンの外用誘導体や.乳酸やプロピレングリコールを基剤とするクリームが有効です。 熱不耐性に対しては.こまめに水分を補給したり.エアコンや加湿器を当てて皮膚を湿らせるなど.緩和的な治療が行われることが多いようです。
IV.ヘルペス性先天性尋常性魚鱗癬様紅皮症
本疾患の有病率は世界で30万分の1から20万分の1と推定されており.常染色体優性遺伝の完全なエクトプラズムの疾患で.有病率は男女で同等である。 約50％の症例が播種性であり.de novo変異を示唆している。
病態の解明
BCIEは.染色体12q13.3と17q21.2にそれぞれ存在するケラチン1（KRT1）とケラチン（KRT10）をコードする遺伝子のヘテロ接合型変異により発症する。 KRT1変異は通常.重度の掌蹠角化症を伴うが.KRT10変異の場合.KRT10遺伝子が掌蹠部に発現していないため.掌蹠部は関与しない。 ほとんどの変異は.α-ヘリカルロッド領域の境界に集まる非保存的アミノ酸置換変異であり.ケラチンの配列.オリゴマー化.ケラチンフィラメントの集合に影響を与えるため.細胞骨格を弱め.表皮の機械的強度と細胞の完全性を損ない.細胞の溶解と水疱形成を引き起こす。 表皮棘層の肥大と角化症は.過剰増殖.落屑の減少などが原因であると考えられる。 皮膚のバリア機能は著しく破壊され.経表皮水分損失の増加や細菌による角層のコロニー形成を引き起こす。 スパイラルボーダーの外側の変異はまれで.臨床症状はより軽度である。
臨床症状]。
出生時に紅皮症.小水疱.落屑.広い面積の皮膚剥離が見られる。 また.出生時や乳児期にも皮膚の過角化が見られることがあります。 加齢に伴い皮膚がもろくなり.水疱や紅皮症が減少・縮小すると.すでに過角化が見られます。 臨床症状は患者間や家族間でかなり異なり.掌蹠病変の有無にかかわらず.少なくとも6つの臨床表現型が知られている。 例えば.NPS1～3型では.屈曲側の皮膚分節に沿った膨らみがよく見られ.伸展側の関節の過角化によって石畳のような外観になります。 臨床的な表現型と経過は.家族の中で比較的一貫しています。
表皮水疱症を伴う周期性魚鱗癬と周期性表皮水疱症は.それぞれKRT1とKRT10遺伝子の変異によって起こるまれなタイプのBCIEである。 患者はしばしば.広い面積の表皮欠損と独特の悪臭を伴う基底部紅潮を呈し.時には姿勢や歩行の異常も引き起こす。 その他.角結膜炎や頭皮の病変を併発し.毛幹の包皮化.脱毛を引き起こします。
鑑別診断
新生児期に出現する大きな水疱.小水疱.局所的な皮膚欠損を伴うBCIEは.非ヘルペス性先天性魚鱗癬と鑑別することができます。 臨床的には.すべてのタイプのヘルペス性表皮水疱症.ブドウ球菌性鱗屑様皮膚症候群および中毒性表皮水疱症と区別する必要がある。 新鮮な水疱の縁から採取した皮膚生検を光および電子顕微鏡で視覚的に確認することが必要であり.さらに細菌培養を行う。 新生児期に発症する黄斑.小水疱および局所的な皮膚欠損を伴うBCIEは.非育毛性先天性魚鱗癬と区別することができる。 臨床的には.すべてのタイプのヘルペス性表皮水疱症.ブドウ球菌性鱗屑様皮膚症候群および中毒性表皮水疱症との鑑別が重要である。 新鮮な水疱の縁から採取した皮膚生検の可視化と同定には.細菌培養に加えて.光学顕微鏡と電子顕微鏡が必要です。
治療】について］
主な治療法は対症療法です。 新生児期には.患者を隔離し.脱水.電解質異常.表皮の多重感染から保護する必要があります。 敗血症がある場合は.広域抗生物質で治療する必要があります。 新生児を慎重に扱い.パッドやエモリエントオイルを使用することで.皮膚のびらんや欠損をできるだけ早く治癒させることができます。 小児および成人では.過角化の形成を抑え.かさぶたを除去し.皮膚を軟化させることを目的として治療が行われます。 尿素.サリチル酸.α-強酸を含む角質溶解クリームやローションは効果的ですが.通常.薬の灼熱感や刺痛感のため.患者.特に子供にはあまり許容されません。 高濃度サリチル酸製剤の大量外用は.全身性のサリチル酸中毒を防ぐために避けるべきである。 レチノイン酸やビタミンDの外用剤は有効ですが.皮膚に刺激を与えることがあります。 エモリエント剤や皮膚の鎮静剤の定期的な使用と.水と角化した皮膚への作用（例：ムコイドの浸漬）と機械的摩擦（例：柔らかいブラシ.スポンジなどで優しくこする）の組み合わせが効果的です。 細菌性皮膚感染症は一般的で.斑点ができることがあり.局所的または全身的な抗生物質による治療が必要である。 抗菌石鹸やクロルヘキシジンなどの防腐剤を使用することで.細菌の定着を抑制することができます。 継続的な予防的治療（抗生物質の内服や外用）は.抗生物質耐性が生じる可能性があるため.避けるべきである。 また.皮膚がもろくなるような機械的な損傷を防ぐことも重要です（柔らかい服や靴を履くなど）。 合成経口レチノイドは.角化症や汎発性BCIE感染の頻度を完全に減らすことができますが.表皮の脆弱性を高め.水疱形成の頻度を増加させます。 したがって.使用は低用量から開始し.最小限の維持量が確立されるまで徐々に増やし.注意深く観察することが推奨される。
V. 先天性魚鱗癬様紅斑性皮膚炎
先天性紅色魚鱗癬（CIE）は.ラメラ魚鱗癬よりも頻度が高く.約20万人に1人の割合で発症する。 CIEは.大部分の家族で常染色体劣性遺伝を示し.時折.常染色体優性遺伝を示すとの報告がある。
クリニカルプレゼンテーション
CIE患者は通常.膿疱性肉芽腫性膜炎で生まれ.その後.全身性の紅皮症と持続的な落屑を生じ.生涯.軽度の変動性を示す。CIEはLIよりも臨床症状が軽く.紅皮症の範囲と鱗屑の大きさと形に大きな変動性が認められる。 重症例では.CIEは一般的に.びまん性の白色.粉状の細かい鱗屑を伴う重症で広範囲の紅皮症を特徴とし.眼瞼外反や瘢痕性脱毛を伴うこともあります。 下肢の伸側には.より大きく.より暗い円盤状の鱗屑が現れることがあります。
CIEでは.掌蹠角化症（しょうせきのうかしょう）のひどいびまん性のひび割れが見られることが多く.その他の部位では細かく透明な鱗屑が見られます。 軽症例では.紅皮症は軽度であるが.鱗屑や掌蹠斑病が認められる。 汗管や汗孔の閉塞は.多汗や熱不耐性を引き起こし.二次的な爪ジストロフィーや爪白癬もよく見られるようになります。 CIE患者の多くは正常な成長と発達を遂げていますが.重度の剥離性紅皮症は.成長期の小児に高負荷の代謝ストレスを与え.慢性的な異形成を引き起こす可能性があります。
鑑別診断
ネザートン症候群は.病理組織学的に乾癬様の病変を示す点で本症候群と類似しているが 多くの場合.顕著な発育停止.皮膚または全身性感染症の再発.自己誘発性そう痒症.血漿中IgE濃度の著しい上昇.毛幹の異常が認められます。 先天性尋常性魚鱗癬様魚鱗癬は.出生時に屈曲点を有する多発性小水疱.瞼外反を伴わない水疱の再発など.特異な臨床・組織学的特徴を有している。 一般的な魚鱗癬では.病変はより限定的で.一般に屈筋は侵されず.顔面のつっぱり感も認めません。
治療法
ラメラ魚鱗癬の治療計画を参考に.紅皮症患者の皮膚から失われた物質を補うために.十分な水分.カロリー.鉄.たんぱく質を補給することに特に注意します。 経口レチノイドによる全身治療は.皮疹を軽減することができるが.紅皮症の抑制にはほとんど効果がない。
予防］について
上記のように魚鱗癬が一定の確率で次世代に遺伝することを考えると.遺伝子診断を行い.患者さんの変異座を特定することが重要です。 また.原因遺伝子座がわかっている妊婦の出生前診断では.胎児が原因変異を持つかどうかがわかるため.有病率の低下や優生生殖の指導に役立てることができます。