- EML-4-ALK融合遺伝子を標的とするALK阻害剤であるクリゾチニブは.ALK陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療において.一次治療.二次治療のいずれにおいても標準化学療法より優れており.脳転移を有する患者ではより有益となる可能性があります。
- クリゾチニブ.耐性変異には大きく分けて2種類あり.最初に変異した部位に再び現れるものと.ALK自体にはなく他の変異.最も一般的なc-KIT増幅.EGFR変異またはリン酸化.KRAS変異などを持つものです。
クリゾチニブを理解するためには.ALK遺伝子の再配列の話から始めることが重要です。
最近.NSCLCの病因における間葉系リンパ腫キナーゼ（ALK）再配列の役割が専門家によって確認されました。 ALK再配列はNSCLC患者の約2％～5％に生じ.棘皮動物微小管様タンパク質4（EML-4）-ALK融合遺伝子は最もよく見られます。
「奇妙な」腫瘍タンパク質の誕生
もともとALKをコードする遺伝子とEML-4は.私たちの第2染色体上で平和に暮らしていました。しかし.一部のNSCLC患者では.ALKをコードする遺伝子が2つに分裂し.一方は「回り込んで」EML-4遺伝子に挿入し.他方はそのままの場所にとどまっています。 EML-4遺伝子もまた.自分の居場所を奪われたと思い.方向を反転させてALK遺伝子の空いた部分を埋める。
この転位により.2番染色体上にEML-4-ALK融合遺伝子が形成され.ALKでもEML-4でもない「EML-4-ALK」というタンパク質が生成されました。 この「奇病」があると.細胞が過剰に増殖し.なかなか死なないため.腫瘍ができるのです。
ALK融合が陽性の患者さんには.非喫煙.若年.組織型が腺癌であるなど.一定の特徴があることは注目に値すると思います。 また.NSCLCによく見られる他の変異（EGFRやKRAS変異など）とは対照的に.ALK融合は独立しており.その存在は.これらの患者がEGFR-TKI（上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ阻害剤.現在利用可能な標的治療薬の主なクラス.GefitinibやErlotinibなど）への反応が悪く.プラチナベースの化学療法の効果が悪いことを意味しています。 と全生存期間が短いことがわかりました。
異常なALKを抑制するクリゾチニブが誕生
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EML-4-ALKを標的とする薬剤はALK阻害剤と呼ばれ.クリゾチニブがその代表的な例です。
クリゾチニブは.2006年に初めてヒトで使用されました。 その結果.1回250mgを1日2回.28日間を1サイクルとする最適な経口投与量が決定された。 本試験に参加した19名のALK陽性NSCLC患者さんにおいて.クリゾチニブに対する客観的奏効率（ORR）が53%であったことは注目に値します。
2008年の臨床試験では.患者数を増やし.ORRは57%に達し.33%の患者さんが病勢安定を示しました。 副作用については.ほとんどの患者さんが胃腸の反応を経験し.41％の方が軽度の視覚障害を経験し.6％の方がトランスアミナーゼのわずかな増加を経験しましたが.これらは忍容可能であるか.または本剤により改善される可能性がありました。
2014年に発表されたPROFILE1014では.標準的な初回化学療法（ペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン）と比較されました。 その結果.クリゾチニブはアジア人集団における一次治療として優れており.脳転移の制御は化学療法よりも有意に良好で.頭蓋内病変進行のリスクは化学療法よりも55%低いことが示されました。
以上のことから.クリゾチニブはALK陽性進行性NSCLCに対して.一次治療薬としても二次治療薬としても標準化学療法よりも優れており.脳転移のある患者さんではさらに効果が期待できる可能性があります。
クリゾチニブは.2013年に中国で発売されました。 CSCO肺がんガイドラインの2018年更新版では.ROS-1融合遺伝子陽性の進行NSCLC患者に対する一次治療としてクリゾチニブを推奨しています。
クリゾチニブが直面する問題：薬剤耐性
しかし.完璧な人間などいませんし.完璧な薬もありません。 クリゾチニブは一応の成功を収めたものの.10〜12ヶ月の治療で薬剤耐性の問題から逃れることはできません。
メカニズム別に見ると.耐性変異のシナリオは主に2つあり（表2参照）.1つはALKキナーゼ領域の二次変異（症例の31％.クリゾチニブの結合障害をもたらす）および／またはALK遺伝子複製の増幅を含む最初の変異部位の変異が再出現することです。 もう一つは.ALK自体に変異がなく.他の遺伝子変異.最も一般的なc-KIT増幅.EGFR変異またはリン酸化.KRAS変異などが存在する場合です。
表2 クリゾチニブ耐性のメカニズム
表2 クリゾチニブ耐性のメカニズム。
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薬剤耐性のメカニズム
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変異の種類
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ALKが再び変異（50％）
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ALK二次変異（L1196M.C1156Y）（31％）
ALK 増幅（13％） 。 両方（6％）
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ALK 無関係（50％）
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EGFR変異（19％）
KRAS遺伝子変異（12％）
不明（KIT.EGFRまたはHER-2バリアントを含む可能性あり）（19％）
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ALK遺伝子の再変換や増幅による耐性については.すでにアレチニブなどの第2世代のALK阻害剤や第3世代のラウラチニブが存在します。 欧州.米国.日本では.アライチニブはクリゾチニブ治療が無効な.あるいはクリゾチニブに忍容性のないALK陽性NSCLC患者への使用が承認されており.2018年8月に中国でも発売されました。2017年4月には.米国食品医薬品局（FDA）から.過去に1種類以上のALK阻害剤の投与を受けたALK陽性転移性NSCLC患者へのロラチニブの使用許諾が得られています。NSCLC患者。