自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は.患者さんの免疫機能の障害により.赤血球表面に吸着した自己抗体や補体が産生され.赤血球の破壊速度が増大することによって引き起こされる溶血性貧血です。
異常な抗体が作られる原因はまだ解明されておらず.貧血の原因としては.生体の自己抗体（80-90％）.不活性抗体.抱合抗体などが考えられます。 この貧血は.原発性（特発性）免疫性溶血と.後者のリンパ腫.白血病.結合組織病.特定の感染症.慢性感染症.薬理学的要因などの二種類に大別される。
当初は一次疾患と考えられていたものが.後に基礎疾患が原因であることが判明するケースも少なくありません。 直接または間接的な抗ヒトグロブリン抗体（（Coombs）試験）が陽性で.抗赤血球IgMおよびIgGの可能性がある。 マイコプラズマ肺炎や感染性原核生物症は縮合セット抗体を引き起こす可能性がある。 グルココルチコイド療法はプレドニゾン1mg/kg/dが有効で.血小板減少がある場合は血小板の補正を行うこともあります。
I. 疫学
AIHAはどの年齢でも発症しますが.ほとんどの患者さんは40歳以上で.70-80歳に発症のピークがあります。 男性より女性の方が多いんです。 人種間の大きな差はない。 家族集合性は明らかではなく.一家に数人のAIHA患者がいるという孤立した報告があるが.いずれも他の自己免疫疾患やリンパ増殖性疾患に続発するものである。
AIHAの症例構成に関するデータは.中国の上海.天津.北京で発表されており.人口発生率は報告されていない。 年齢に関係なく発症しますが.成人に多く.男性より女性にやや多くみられます。 一次症例が約45％を占めています。
病因
結合組織病（全身性エリテマトーデス.関節リウマチ.強皮症）.造血系腫瘍（慢性リンパ性白血病.リンパ腫.骨髄腫）.感染症（マイコプラズマ肺炎.伝染性単核球症）.薬剤（レボドパ.メチルドパなど）.潰瘍性大腸炎などの原疾患または二次性疾患がある場合。 患者の赤血球は通常正常と考えられるが.その表面には不完全な抗体-Iggおよび/または吸着が長い間存在する。 感作された赤血球は血管内で溶血されず.単球-マクロファージ系内のマクロファージによって破壊されるか.膜の一部だけが引きずり込まれて消化されることがある。
膜が失われ続けると.やがて球状の細胞となり.脾臓の臍帯内に保持され.飲み込まれる。 脾臓による感作赤血球の破壊は.IgGとcanの両方が膜上に存在する場合に促進される可能性がある。 マクロファージによるアレルゲン細胞の破壊は.「付着」と「取り込み」の両面で決定される。 受容体は「付着」に関連し.「取り込み」はIgG-Fc受容体に依存する。 この2つの受容体は.互いに相乗効果を発揮する。 単独で付着した場合.溶血はそれ以上摂取されず.貪食されないため.深刻な事態には至らない。 付着した赤血球は.貪食細胞の多い肝臓の血流が豊富なため.肝臓に滞留して破壊されることが多くなります。
病態の解明
AIHAの病態は.主に自己赤血球に対する抗体の産生と溶血の発生である。
1.抗体作製
(1) 抗原変異
(2)抗体産生異常
(3) 相互免疫性
2.溶血の発生
(1）血管外溶血：自己の血球に対する抗体（主に温抗体）が赤血球（時に白血球や血小板を含む）に結合し.抗体のFc末端の構造変化を起こし.少量の補体を活性化させて赤血球膜に一定量のC3b/C4bを付着させる。 破壊された赤血球の量が骨髄で作られる赤血球の量を超えると貧血になり.単球が赤血球破壊の代謝物である間接ビリルビンを多く放出すると.ビリルビン代謝異常や高ビリルビン血症（黄疸.血清間接ビリルビン増加.ウロビリノーゲンまたはウロビリン増加）を引き起こす。 このような溶血が繰り返し長期間起こると.単核マクロファージ系が反応的に増殖し.肝臓や脾臓の肥大が起こります。
(2）血管内溶血：ある種の自己赤血球抗体（主に寒冷抗体）が血管内の赤血球に結合して凝集させると同時に.補体と結合して活性化し.補体が直接赤血球を破壊するため.血管内溶血を起こす。 溶血が骨髄の代償能力を上回ると.体は貧血になる。 血管内溶血はまた.高遊離型ヘモグロビン血症を引き起こす：血漿中の遊離ヘモグロビン（FHb）の増加.HP結合の減少.メタヘモグロビンアルブミンの増加.メタヘモグロビン結合タンパク質の減少.メタヘモグロビン-メタヘモグロビン結合の増加などである。 増加したFHbがHPの結合能を超えることでヘモグロビン尿や第二鉄ヘモグロビン尿が発生し.尿潜血反応陽性や尿ルース反応陽性が認められるようになります。
また.ヘモグロビン尿を繰り返すと.鉄や亜鉛の欠乏を引き起こし.さらに貧血を悪化させることがあります。 HPに結合したFHbは単核マクロファージで代謝・分解され.黄疸や肝脾腫を引き起こすことがあります。 また.血管内の抗体結合赤血球が末梢循環に影響を及ぼし.皮膚にレイノー現象が起こることなどもあります。 自己赤血球抗体の種類と力価は.血管内溶血の程度に影響します。 抗体が寒冷凝集素である場合.ほとんどが完全補体を活性化して血管内溶血を起こすが.感作された赤血球はごくわずかで補体を活性化しない。 寒冷抗体がD-L（Do-nath-Landsteiner）抗体である場合.低温では補体を固定し.37℃ではすべての補体を活性化する可能性が非常に高く.より重症の血管内溶血を引き起こすことになります。 もちろん.同じ抗体であれば.力価が高いほど溶血は重篤になる。
IV. 臨床症状
本疾患の臨床症状は多様であり.重症度も様々である。 発症は一般に遅く.しばしば全身の衰弱やめまいを呈し.発熱や溶血はあまりみられません。 急性型は通常小児に見られるが.時に成人にも見られ.多くの場合.ウイルス感染の既往がある。 発症は急激で.悪寒.高熱.背部痛.嘔吐.下痢.重症の場合はショック症状を呈し.神経症状は頭痛.過敏性から昏睡に至る。
皮膚や粘膜の蒼白.黄疸が1/3の患者さんに見られ.半数以上の患者さんに軽度から中程度の脾腫.1/3の患者さんに中程度の肝腫大が見られ.場合によってはリンパ節腫脹を伴うこともあります。 一般的でない臨床症状としては.呼吸困難.胃腸障害.醤油色の尿.狭心症.心不全.浮腫などがあります。
V. クリニカルタイピング
抗体が赤血球に作用するのに必要な温度によって.温抗体型.冷抗体型.温冷混合型の3種類がある。
(1) 温存抗体型AIHA：通常37℃で最も活性が高く.主にIgGと少数のIgMを持つ。 特発性と続発性の2つのタイプがある。 二次的原因としては.悪性腫瘍.結合組織病.ウイルス感染症.低ガンマグロブリン血症.潰瘍性大腸炎.Rh陰性女性におけるRh陽性胎児の妊娠.充血.卵巣皮膚真菌症などがあります。
(2) 寒冷抗体型AIHA：寒冷抗体が20℃で最も活性化し.IgMを主体とする。 レクチンIgMは寒冷レクチン症候群で多く見られ.血液循環中に直接赤血球の凝集を引き起こすことがある。 寒冷凝集素症候群はマイコプラズマ肺炎や伝染性単核球症.発作性寒冷血色素尿症はウイルス感染や梅毒による二次感染の可能性があります。
(3) 温冷抗体混合型AIHA：温冷抗体の両方が存在する。
VI. 診断
貧血.網状赤血球増加症.直接抗ヒトグロブリン検査陽性などの症状から.本疾患の診断は難しくない。 しかし.その原 因を探る必要があります。
臨床検査
AIHAの臨床検査は.この順番で行われることが多い。
貧血の有無→溶血性貧血かどうか→AIHAかどうか→原発性か二次性かを判断する。 主な検査には.一般検査と特殊検査があります。
1.一般的なテスト
AIHAの一般的な検査は.患者が貧血.溶血.自己免疫の徴候.その他の原疾患を有しているかどうかを判断するために行われます。 AIHAに罹患している場合.以下のような所見が見られることが多いです。
(1) 血液像：貧血.又は血小板数.白血球数の減少及び網状赤血球数の増加（寛解期には著しく減少することがある）を伴う。
(2) 骨髄像：ほとんどが増殖性貧血（赤系統は中赤から若赤が主体）の骨髄像で.再生不良性危機では再生不良性貧血の骨髄変化を認めることがあります。
(3) 血漿又は血清：高ヘモグロビン血症及び/又は高ビリルビン血症。
(4) 尿：ウロビリノーゲン高値.又は遊離Hb高値.又は含鉄ヘマトキシリン高値。
(5) 免疫学的指標：ガンマグロブリン値の上昇.C3値の低下.抗O.沈降.リウマトイド因子.抗核抗体.抗DNA抗体等の異常が認められる場合があります。
(6) その他の検査：心肺機能検査.肝機能検査.腎機能検査など.原疾患が異なれば.臓器ごとに異なる症状が現れることがあります。
2.固有テスト
具体的には.患者さん自身の赤血球に対する抗体があるかどうか.どのような種類の抗体があるか.抗体価はどの程度かを調べる検査が行われます。
(1) 直接クームス試験
(2) 間接クームス試験
(3)寒冷凝集素試験
(4) ポーン-ラン試験
(5) 酵素処理赤血球凝集測定法
(6) 血液型抗原に特異的な自己赤血球抗体の同定
上記の検査に加え.125I-staphylococcal protein Aを用いた抗体測定.ラジオイムノアッセイ.酵素結合免疫測定法など.より感度の高い方法があります。 これらの方法はまだ広く普及していませんが.いわゆる「クームス試験陰性のAIHA」を減らすために重要な方法です。
その他の補助検査：超音波検査.心電図などは.臨床症状や徴候に応じて選択します。
VII.治療
1.病因論的治療：積極的に原疾患の原因を探り.原疾患を治療する。
2.本疾患の治療には.グルココルチコイドが第一選択となる。 作用機序は.リンパ球による自己赤血球抗体の産生を抑制し.抗体と赤血球との親和性を低下させ.付着した抗体赤血球を除去するマクロファージの役割を抑制する。 妊娠中も非妊娠中と同様に効果があります。 妊娠初期には使用せず.妊娠中期には慎重に使用し.妊娠後期3ヶ月には胎児への影響を少なくした方が良いと考える学者が多いようです。 投与は十分に開始し.急激に減量せず.長期間維持することが必要です。 プレドニンを例にとると.1～1.5mg/(kg?d)を3～4回に分けて経口投与すると.まず臨床症状が緩和され.約1週間後に赤血球が急激に上昇します。 3週間効果がない場合は.速やかに他の治療法に変更する必要があります。
有効な場合は.溶血が止まり.赤血球が正常に戻った後.徐々にゆっくりと減量してください。 1週間ごとに10～15mgずつ減量し.1日量が30mgに達した後は.1週間ごと又は2週間ごとに5mgずつ減量して1日量15mgとし.さらに2週間ごとに2.5mgずつ減量する。 ホルモン剤中止後の長期的な寛解。 血液像の寛解を維持するために.少なくとも15mgのプレドニゾンを毎日使用する場合は.他の治療法への変更を検討する必要があります。
3.脾臓摘出とは.抗体を産生する臓器で.アレルギー性赤血球を破壊する主な部位です。 脾臓摘出後も赤血球は感作されているにもかかわらず.赤血球の寿命に対する抗体の影響は大きく減少しています。 316人の脾臓摘出患者を数え.術後の効率は60％であった。 文献によると.間接的な抗ヒトグロブリンテストまたは抗体IgGが陰性の場合.脾臓摘出術がより効果的である可能性があると記述されています。 妊娠中の脾臓摘出術は.妊娠中期の手術よりも望ましいとされています。 術後再発の場合は.やはりホルモン剤が有効です。
免疫抑制剤は妊娠中は推奨されませんが.出産後に使用することは可能です。 よく使われる薬剤は.アザチオプリン.シクロホスファミド.メトトレキサートなどです。 主に.ホルモン療法や脾臓摘出術で寛解しない場合.脾臓摘出術が禁忌の場合.維持のためにプレドニゾンが1日10mg以上必要な場合に使用されます。
5.その他の治療法 抗リンパ球グロブリン.抗胸腺球グロブリン.シクロスポリンなど.まだ実践段階です。 ヒト・ガンマグロブリンの大量静注や血漿交換が有効ですが.効果は長続きしません。
6.貧血がひどくない場合は輸血は推奨されない。重度の貧血の場合は.緊急時に生理食塩水で洗った赤血球を検討することができる。
VIII.予後
一次治療ではほとんどの患者さんが薬によく反応し.1ヶ月から数ヶ月で血液像が正常に戻ることもありますが.維持療法が必要です。 再発した患者の予後は数ヶ月から数年と悪く.死亡率は約50％である。 予後は元の病気によって異なり.二次感染症の方は感染を抑えれば治りますが.膠原病系疾患や腫瘍のある方は予後が悪く.エバンス症候群の方は治りにくく.出血で死亡することもあります。