放射線肺炎は.肺がん.乳がん.食道がん.悪性リンパ腫など胸部の悪性腫瘍に対する放射線治療後.放射線照射野の正常な肺組織が損傷することによって起こる炎症反応である。軽症の場合は症状がなく.炎症も自然に消えますが.重症の場合は肺に広範な線維化が起こり.呼吸障害.さらには呼吸不全に至ることもあります。このため.放射線肺炎は徐々に臨床関係者の注目を集めている。本論文では.最近の文献をレビューし.その病因と診断・治療の進歩について以下のように概説している。
1.危険因子
1.1 放射線治療に関する要因 放射線肺炎の発生と重症化は.照射方法.照射量.照射部位.照射速度などと密接に関連している。腫瘍に対する放射線治療の過程では.通常照射.スーパーセグメンテーション照射.コンフォーマル照射などの異なるセグメンテーション照射法が用いられるため.異なる放射線治療法の生物効果を比較するために.数理モデルによって生物効果を正規化することが提案されている。
上海医科大学中山病院の統計によると.放射線量が2000rad以下では6週間以内に放射線肺炎はほとんど発生しないが.4000radを超えると放射線肺炎が著しく増加し.6000radを超えると必ず放射線肺炎が発生するとされている。照射野が広いほど発生率が高く.局所照射よりも大面積照射の方が肺組織の損傷が深刻であること.照射速度が速いほど肺の損傷が生じやすいこと.スーパーセグメント照射やコンフォーマル照射よりも通常照射の方が放射線肺炎が発生する確率が高いこと.などです。
1.2 その他の要因 放射線肺炎の発生は.風邪やインフルエンザ.化学療法の併用.慢性肺疾患の既往.喫煙歴.年齢などにも関係します。また.化学療法剤の適用は肺の耐性を低下させ.肺への放射線障害を増加させる可能性があり.化学療法剤の中には肺の放射線治療反応を悪化させるものもある。放射線に対する耐性の低下.肺炎.慢性気管支炎.慢性閉塞性肺疾患などの既存の肺病変.再放射線療法などはすべて放射線肺炎の発症に寄与しています。放射線治療に対する耐性が低い
2.発生メカニズム
2.1 従来の考え方 放射線肺炎は.放射線により照射野で局所的にサイトカインが産生され.肺線維化が起こることが主な原因であるとされています。その発生機序は
①小血管・肺タイプⅡ細胞傷害 急性期の病理変化は.ほとんどが放射線治療後1～2カ月で起こり.毛細血管傷害による鬱血.浮腫細胞浸潤.肺胞タイプⅡ細胞の再生低下などが現れ.線維芽細胞の増殖抑制作用が弱まって線維芽細胞の増殖が起こる。
2）フリーラジカルの産生増加：動物実験では.照射後に肺のフリーラジカルの含有量が徐々に増加することが明らかになり.照射後の肺組織障害の直接的な原因となる可能性がある。
(③) サイトカイン含量の増加。線維芽細胞増殖因子とケモカインが照射部位で一緒に作用し.肺組織障害を引き起こす。
④マルチプロジェニター因子 放射線肺炎の発生は.マクロファージ.マスト細胞.線維芽細胞.肺タイプⅡ細胞などが形成過程に関与するマルチプロジェニター型である。
2.2 播種性説 播種性放射線肺炎は.両側のリンパ球性肺胞炎と局所放射線場を生じる免疫介在性反応であるとする説である。病理学的変化は.放射線の電離によって生じたフリーラジカルが細胞膜やDNAを傷つけ.細胞の誤動作や死に至るためである。放射線治療後6～9カ月で.肺の病理学的変化は主に進行性の線維化で.肺胞の線維化が広範囲に及ぶが.ほとんどは症状を呈さず.感染を伴うと症状.すなわち放射線肺炎を起こすが.その程度はさまざまである。積極的な治療により2-3ヶ月で症状は消失し.徐々に慢性肺線維症に変化していきます。
3.診断の概要
3.1 臨床症状
3.1.1 放射線肺炎 放射線被曝後には潜伏期間があり.放射線治療終了から症状出現まで通常1～3ヶ月.画像変化前に症状が出現することもある。放射線肺炎は.胸部のあらゆる疾患に対する放射線治療中に発症する可能性があり.軽症例では臨床症状を示さないことから.重症例では数日以内に急速に呼吸不全や急性肺性心疾患を起こし.生命を脅かすまで大きな差があります。最も一般的な臨床症状は息切れと咳で.その程度は様々で.通常は乾いた咳として現れ.後期には痰に血（フィラメント）が混じるようになります。身体検査では通常.異常はありません。時に.放射線照射領域で湿潤性ラ音や胸膜摩擦音を聴取することがあります。放射線照射野で皮膚の変化が起こることがある。急性期の臨床検査は特異性に欠け.場合によっては
好中球増加や赤血球沈降速度の加速が見られることがある。
3.1.2 放射線肺線維症：慢性肺障害の発生による臨床症候群であり.永久肺線維化の過程は 6～24 ヶ月程度である。肺線維化発症前に急性肺炎の既往がない場合もあり.無症状または息切れのみを呈する場合もある。大野放射線患者は.慢性肺機能不全を起こし.やがて慢性肺性心疾患や肺高血圧症を発症することがある。症状の軽い患者では.身体検査で明らかな異常がないこともあり.照射部位によっては呼吸音や打診濁音が変化することがある。
3.1.3 細気管支拡張閉塞性機械化肺炎：文献上数例しか報告されていないが.いずれも放射線治療を受けた乳癌患者に発症し.放射線治療終了後1.5～6.0ヶ月で出現することがある。気管支肺胞洗浄液（BAL）検査でリンパ球増加を認め.発症機序は不明である。
3.2 画像所見
3.2.1 X線胸部X線写真[14]：急性放射線肺炎は.放射線治療終了間際から放射線治療後2ヵ月以内に発症し.肺放射線野にラメラ状の均一な密度のぼやけた影として見られ.境界が不明瞭な小さな斑状影が多数あり.病巣の縁は放射線治療野に一致し.正常肺組織との境界が明瞭である。
放射線肺線維症は.放射線照射野に細長い網目状あるいは細い縞状の影として始まり.1ヵ月後に徐々に増加し.高密度になり.病変が拡大して融合し.高密度の塊になることがある。
X線性能の主な特徴として
繊維索状影：長さ.太さが様々で.中央に点状の高密度影があり.肺の質感障害.胸壁.胸膜肥厚がある。
シート状陰影：肺上照射野のシート状陰影で近位端が明瞭である。
胸膜の変化：胸膜肥大の癒着.肋横隔膜角のぼやけ.胸水。
肺無気肺：分節性または肺葉性無気肺として現れることがある。
縦隔変位：左右への変位を示し，時に気管の捻転変位のみを示す．
3.2.2 CT による症状 放射線肺炎の初期には.照射野に微小な密度陰影が不鮮明に散在し.血管の肥厚や気管支の陰影を伴い.周囲の胸膜はまだ明るく整っています。中期では.気管支陰影や肺胞嚢など固い肺の変化が見られ.縁は星状になって照射野を越えるものもあり.周囲には太くて長い筋が見られ.胸壁付近の局所胸膜は肥厚して引っ張られています。後期には.照射野に大きなラメラ状の高密度陰影を示し.鋭い縁.線維性線条の増加.小葉腔の肥厚.同側の胸膜肥厚.縦隔移動.肺容積減少を認める[15]。CTは.血管徴候.気管支膨張徴候.大きな肺胞.気管支拡張を示すなど.X線肺炎陰影の内部微細構造を示す上で.X線平膜よりも良好である。
3.3 病期分類とグレーディング
3.3.1 臨床的病期分類 典型的な放射線肺炎の発症は.4つの段階に分けることができる。
初期：0.5～1ヶ月.滲出液が主体。
中期：2～3 ヵ月.肉芽腫性増殖が主体。
後期：3～6ヶ月.主に線維形成.;
後期：6 ヵ月以降.線維性病変が主体。
3.3.2 格付け基準 1995 年に米国癌研究共同体（RTOG）が作成した急性放射線肺炎の等級付け基準による。
グレード 0：変化なし。
Grade1：軽度の乾いた咳や労作時の呼吸困難。
Grade2：麻薬性咳嗽抑制剤を必要とする持続的な咳.軽い労作時の呼吸困難.X線検査で変化がない.または綿毛や薄片状の影がわずかにある。
グレード3：咳がひどく.麻薬性咳嗽抑制剤が効かない.静穏時の呼吸困難.X線像が濃く.間欠的酸素投与またはホルモン療法が必要。
Grade 4：呼吸不全.持続的な酸素投与または補助人工呼吸を必要とする。
グレード5：致命的な呼吸困難。
4.治療方針
4.1 治療方針 画像所見のみで臨床症状のない放射線肺炎には.特別な治療は行わない。軽度の咳や痰があれば.対症療法で十分である。二次的な肺感染には抗生物質を投与し.グルココルチコイドの早期投与が有効であり.抗凝固療法を行い.酸素吸入により低酸素血症を改善する。
4.2 副腎皮質ステロイドは.放射線肺炎の治療.特に初期によく使われ.効果的な薬剤です。肺実質細胞および微小血管の損傷の程度を軽減し.肺組織の滲出および浮腫を減少させ.症状を効果的に改善することができる。プレドニンとして初回は60～100mg/日を分割経口投与し.症状改善後は10～15mg/日に徐々に減量し.総投与期間は3～6週間である。重症の場合は.デキサメタゾンを10-15mg/dで静脈内投与し.症状が緩和した後に15mgを1日3回経口投与することもできます。デキサメタゾンはネブライザーによる吸入投与も可能であり.全身反応の抑制に有効である。
4.3 抗感染症 放射線肺炎は細菌感染を併発しやすく.高熱.総白血球数.好中球数が多く.黄色い膿の痰が出る場合は.同時にグルココルチコイドを使用し.有効量の広い抗生物質を投与し.より効果的に治療する必要があります。
4.4 非ステロイド薬インドメタシン.アスピリンは.効果的に血管内皮細胞の損傷を減らし.プロスタグランジン.ロイコトリエンの産生を抑制し.放射線肺炎の臨床症状を軽減し.補助的な役割を果たすことができます [17].
4.5 肺線維症の軽減・予防 肺組織への親和性が高いD-ペニシラミンは.生体内で塩溶性コラーゲンの成熟を防ぐキレート剤であり.肺線維症患者の自覚症状や肺機能の改善に良好な効果を発揮している。放射線肺炎の発生を遅らせ.生存期間を延長させることができる。
4.6 漢方治療 漢方医学の伝統によると.放射線は熱毒の悪であり.熱は火に変わることができ.癌患者はほとんど正気不足と内瘀血があるので.治療は陰を養い肺を潤す方法を採用し.また毒を減らし瘀血を除く必要があります。現代の薬学研究では.ノースセージは解熱鎮痛作用があり.乙女草.紫微.花粉.生土.玄参.山梔子は抗菌抗炎症作用があり.ユリと乙女草は抗低酸素作用があり.サルビアは放射性肺障害防止作用があることが証明されている。西洋薬と組み合わせることで.症状を大幅に緩和し.放射線治療後の肺線維症の病的変化を改善し.肺機能の回復を早めることができる[18,19]。
5. 予防対策
5.1 総照射量をマスターする 吸収放射線量は肺損傷の程度と相関するが.その効果は1日の分割サイズに大きく影響される。Grahamらの研究 [ 4 ] では.非小細胞肺がん患者が放射線治療を受ける際.V20（すなわち。2年間の放射線肺炎の発生率はそれぞれ0%.7%.13%.36%であり.重度の放射線肺炎を避けるためには.V20を25%未満にすることが推奨されます。
5.2 分割数／線量比の習得 分割は放射線の生物学的効果を低下させ.晩期放射線障害に影響を与える主要な要因である。多施設共同研究により.分割範囲.分割数.総放射線量が放射線肺炎のリスクと有意に関連し.分割範囲>2.67Gyが放射線肺炎の最も重要なリスクファクターであることが示されている。総放射線量は同じであり.1回の被ばくと比較して.1日に分けて2回被ばくすることで放射線の危険性を低減することができる。したがって.総放射線量とその1回の線量分布.照射野の大きさは厳密に管理する必要がある。乳癌の放射線治療では.肺の損傷をできるだけ避けるために接線投射を行うのがよい。
5.3 照射量のコントロール 通常.肺の照射範囲<25%は肺の局所損傷の可能性はあるが.放射線肺炎を起こすことはない。小領域.特に機能的に重要で容積的に大きな下肺野では.高線量照射（50Gy以上）で臨床症状を起こす可能性がある。肺の照射範囲が50％以上の場合.特に両肺を同時に照射した場合.放射線肺炎の発生率は著しく高くなる。両肺への>30Gyの照射は致死量であるが.13Gyという低線量でも死亡が報告されている。しかし.非小細胞肺癌の治療では.より良い結果を得るためには60Gyを超える照射線量が必要である。Oncology Radiotherapy Groupの研究プロトコールによると.照射は原発腫瘍と患部リンパ節から50px以内に限定すべきであり.それを超えると肺損傷の程度が著しく増加するとのことである。
5.4 以前の治療歴を知る 放射線肺損傷のリスクは.以前の放射線損傷の症状や徴候の有無にかかわらず.有意に増加する。初回治療時に放射線肺炎があれば.2回目の治療で重篤な反応を起こす可能性がある。多くの化学療法剤は.直接的な肺毒性作用を有するだけでなく.放射線治療の肺損傷作用を悪化させる可能性がある。ブレオマイシンは.放射線療法と併用すると.どちらか一方だけよりも毒性が強くなります。放射線治療による肺損傷の程度を高める可能性のある他の化学療法剤は.アクチノマイシン.シクロホスファミド.ビンクリスチン.アドリアマイシンなどである。同時使用の毒性は.交互使用の毒性よりまた大きい。上記のような条件がある場合.放射線治療計画の策定と放射線治療の実施に特別な注意が必要である。
5.5 状態の変化の観察 放射線治療中は.呼吸器症状や体温の上昇を注意深く観察する必要がある。放射線肺炎は一度発症すると元に戻らないことが多く.予防の重要性を示しています。また.風邪の予防.禁煙.慢性肺疾患の治療を積極的に行うことが大切です。
結論として.放射線肺炎の発生は複数の要因によるものであり.一度肺線維化の段階まで進行すると不可逆的であることが多いため.予防と早期治療が不可欠である。画像診断機器の継続的な更新と画像診断技術の発展により.放射線肺炎の早期発見が期待されます。