慢性じんま疹は.非常に一般的な臨床症状でありながら.その病因・病態はよくわかっておらず.治療も対症療法的で.再発しやすく.患者さんのQOL（クオリティ・オブ・ライフ）に影響を与える疾患です。 近年.研究の進展に伴い.疾患に対する理解が大きく変化し.臨床治療の概念も更新されています。 しかし.時として.臨床の現場で病気の本質を正しく把握できていないことが.患者さんに無用な肉体的・精神的負担をもたらすことも少なくありません。 このため.本稿では.海外の最近の研究の進展を踏まえて.以下のように関連事項を論じる。
1.治療は症状コントロールが中心で.病因論的な治療はあまり意味がない。
病因論的治療は多くの疾患の治療の基本ですが.慢性じんま疹の場合.病因論的治療を展開するための十分な理論的・臨床的研究の裏付けがないのが現状です。 慢性じんま疹の病態の中心はマスト細胞の活性化であり.マスト細胞が活性化する原因は複雑である[1]。 肥満細胞の活性化には.免疫と非免疫の両方のメカニズムが関与していることから.特に非免疫因子は蕁麻疹の発症に重要な役割を果たしており.臨床分析や病因の解釈を困難にしています。
1.1 慢性蕁麻疹の病態を説明するのは古典的なI型反応では難しい
I型アレルギー反応は蕁麻疹の原因となりますが.その特徴は.特定の食品.薬剤.感染症などの摂取など.病因が明確で.通常.これらのアレルゲンに曝露してから24時間以内に発症し.腹痛.呼吸困難.あるいはショックなどの全身症状を伴います。 実際.上記のような病態を持つ慢性蕁麻疹は臨床上非常に稀であり.古典的なI型アレルギー反応によって慢性蕁麻疹の病態を説明することは明らかに困難である[1]。
アレルゲン検査は.様々な手段で患者に実施されているが.その陽性結果は患者の発症とほとんど一致せず.慢性じんま疹の病態におけるアレルゲンの役割は限定的であることが支持されている。 このように.慢性じんま疹の病態における古典的なI型アレルギー反応の位置づけは疑問であり.やみくもにアレルゲン検査や減感作を行うことは明らかに妥当ではない。
1.2 食事と蕁麻疹
食事によって免疫グロブリンE（IgE）を介した蕁麻疹は.通常.食後数分から1〜2時間で発症し.数日間持続して消失し.呼吸器症状や胃腸症状の増強を伴うという特徴があります。 以上の特徴からわかるように.成人の場合.食物IgE介在性蕁麻疹.特に慢性蕁麻疹に罹患することは稀です。
食品接触によるIgEを介した急性蕁麻疹は.その病因が容易に特定でき.しばしば顔面症状を伴い.反復暴露により増悪し.血管浮腫および全身症状を伴うことがあります。 食品にカビや蓄積ダニ.食品添加物.調味料が混入している場合.考えられる原因を特定することは困難です。 さらに.IgE介在性じんま疹の一般的な原因として.昆虫のプロテアーゼ・ペニシリン.動物の毛皮や唾液.生物学的除染物質.ラテックス・プロテインなどが考えられます。
非IgE介在性食物関連じんま疹は.IgE介在性じんま疹よりもじんま疹の発症に重要な役割を担っていると言われています。 食品または食品添加物（人工着色料（アゾ色素または非アゾ色素）.保存料（亜硫酸塩.亜硝酸塩など）.酸化防止剤（ブチルヒドロキシアニソール.酪酸ベンジルなど）.甘味料（アスパルテームなど）中の天然サリチル酸塩は.特にNSAIDsの内服により急性蕁麻疹の既往がある患者さんでは皮膚プリックテストや.じんましんの原因となると示唆されています。 血清特異的IgE検査が陰性になることもあります。 患者さんによっては.卵白.貝類.イチゴなどを摂取すると.消化管からの吸収後.肥満細胞などからのヒスタミンの放出を直接的に刺激することがあります。
また.非常に稀なケースとして.ヒスタミン中毒があります。これは.主にヒスタミン成分を多く含む食品を摂取することによって起こるもので.食品を介した蕁麻疹です。 特に.魚の保存状態が悪いと.細菌によってヒスチジンが分解され.ヒスタミンが生成されるという典型的な例である。 発症は通常.摂取後1時間で.気管支痙攣や重症の場合は血圧低下などの全身症状を伴う。
蕁麻疹の治療における食事介入の役割については.議論があります。 食品や食品添加物による蕁麻疹の誘発や増悪は.以前から懸念されていました。 ある研究では.食事性酵母またはカンジダ・アルビカンスの浸出液が蕁麻疹を悪化させることが判明し.そのような患者の最大69%にカンジダ皮膚プリックテスト陽性が認められ.そのほとんどは低酵母食によく反応した。 その後.10年以上の研究の結果.食品や食品添加物のIgEを介した蕁麻疹は稀であるが.IgE分子とは関係のない偽アレルギー反応が注目されることがわかった。 しかし.食物誘発試験や制限食を用いても.食物と蕁麻疹の発症との間に密接な関連性は見出されていない。 このように.慢性蕁麻疹の発症を抑制するための食事制限の役割については.これまでのところ疑問視されています。
アスピリンやNSAIDsの使用により誘発または増悪した血管浮腫.気管支痙攣を併発した重症患者.特にロイコトリエン受容体拮抗薬による治療が有効な場合は低サリチル酸塩食品の制限が必要である。 食事制限は.厳しい食事制限によって蕁麻疹そのものよりも患者さんに大きなダメージを与えないか.また.簡単で定期的な薬物治療が有効であれば.厳しい食事制限を続ける必要はないかの長短を判断する必要があるのです。 小児の蕁麻疹に対する低サリチル酸制限食は.成人よりも理にかなっており.特に発症や増悪が食物と関連している患者には有効です。
また.金属.化学物質.食品添加物に対する感受性が蕁麻疹の発症に重要であることが多くの研究で明らかにされていますが.蕁麻疹患者のパッチテスト陽性率は健常者のそれと非常に似ています。sharma et al [2] は原因不明の慢性蕁麻疹患者57名に標準パッチテストを適用し.11名がパッチテスト抗原が一つ以上陽性であり.そのうちの一つは 9名の患者において.該当するアレルゲンの回避または食事管理後.2-3週間以内に症状が消失し.6週間持続した。 他の2例は部分寛解であった。 食事管理を含め.これらを回避することで寛解に至る患者さんもいることが知られていますが.厳密な対照試験は行われておらず.症状緩和と回避の強い関連性を示唆する証拠はありません。
1.3 ヘリコバクター・ピロリ（Hp）感染と慢性じんま疹
Hpの感染は.慢性蕁麻疹の再発の原因となることがあります。 慢性蕁麻疹の発症とHp感染との関連を裏付ける理由や根拠は以下の通りです。
(i) 患者に特異的なIgE型抗Hp抗体が存在し.血清中のIgEがHp44kDに対する抗体であることがウェスタンブロッティングにより確認されること。
(ii) 肥満細胞および好塩基球からのヒスタミン放出は.Hpによって制御されている。
(iii) In vitroおよびin vivoの研究により.Hpおよびその成分は微小血管の障害および機能障害を引き起こし.皮膚の浮腫や風塊の形成を誘発または悪化させることが示されている。
(Hpによる局所的なコロニー形成とそれに伴う慢性的な炎症は.様々なメディエーターやサイトカインの産生を介して.皮膚の炎症反応を増幅し.全身の免疫過程を調節している可能性がある。
抗 Hp 治療により改善する患者はごく一部である。
(6) Hpは分子モデリングによって体の自己免疫反応を刺激することがあり.自己血清皮膚レスト（ASST）が陽性の患者さんが.抗Hp治療後に状態が良くなるとASSTが陰性になることがある。 しかし.慢性蕁麻疹患者におけるHpの感染率は健常者よりも高くはなく.また.in vivoおよびex vivo試験から.Hpが慢性蕁麻疹を引き起こすという直接的な証拠はない。
Hp感染があると.消化管粘膜のバリアーが破壊され.抗原やその他の炎症性因子が腸に吸収されやすくなり.免疫系が露出して慢性じんましんを誘発・増悪させると考えられています。 また.Hpの毒素や成分がスーパー抗原として作用したり.体内で抗原抗体複合体を形成したり.ルイス抗原.シアル酸糖鎖複合体.ラミニンやその残基などのHp模倣抗原が蕁麻疹の炎症過程を誘発したり増悪させたりしている。 結論として.蕁麻疹やその他の疾患の原因としてのHpの役割は.特にHp感染が極めて一般的であることから.深く調査する必要があると思われます。
したがって.Hpを除去する治療は.慢性蕁麻疹の患者さんには日常的に.あるいは無原則に推奨されるものではありません。 抗ヒスタミン薬治療に臨床的に抵抗性のある患者において.他の素因を除外し.Hp感染の証拠がある場合には.1～2コースの抗Hp療法を試みることができる。 プロトンポンプ阻害薬（PPI）＋ビスマス＋抗生物質（アモキシシリン.テトラサイクリン.フラゾリドンのいずれかを含む）の3つの要素から構成されています。
1.4 甲状腺疾患と蕁麻疹における治療上の問題点
慢性蕁麻疹の患者さんの18.1％が.ご自身の甲状腺の病気を併発しているという研究結果が出ています。 チロキシンの経口投与により.効果的な症状の緩和と再発の抑制が可能です[3]。
結論として.現在の研究状況を見る限り.慢性蕁麻疹の発症を抑制するための病因治療研究の実施価値は非常に低く.より深く研究する必要があります。
2.慢性蕁麻疹の治療は抗ヒスタミン剤が基本だが.抗ヒスタミン剤の治療戦略の変化に注意
2.1 第二世代の非鎮痛性抗ヒスタミン薬は慢性蕁麻疹の治療薬として選択される
メタアナリシスでは.第二世代抗ヒスタミン薬は慢性蕁麻疹の治療において第一世代抗ヒスタミン薬と非常によく似ているが副作用が有意に少なく.ほとんどが1日1回の服用で症状をコントロールする効果があり.慢性蕁麻疹の基本治療薬となっています。 ここでも第二世代の抗ヒスタミン薬にはいくつかの違いがあります。 セチリジンとレボセチリジンは.特に投与量を増やすと.やはり鎮静作用の程度にばらつきがあります。 アバスチンなど一部の抗ヒスタミン剤は.半減期が短いため1日3回の投与が必要であり.患者のコンプライアンスに影響を与える。
イミプラミンやロラタジンなどの一部の抗ヒスタミン薬は.依然として肝薬物代謝酵素（CYP450）で代謝されるため.薬物相互作用や心毒性（主にQT間隔延長）の可能性に注意し.重度の肝障害を有する患者には注意が必要である。 Cetirizine.imipramine.levocetirizine.loratadineは治療用量で抗炎症作用を有する。 イミプリスチンは.明確な抗5リポキシゲナーゼ作用を有し.ロイコトリエン代謝拮抗による独自の抗炎症作用を有しており.理論的には食事性じんま疹においてより関連性が高いはずです。
抗ヒスタミン剤治療が無効な場合.薬種の変更や併用を優先するか.単剤の増量を優先するかは.臨床上大きな関心事である。 これは.抗ヒスタミン薬の種類によって薬物動態に個人差があること.あるいは薬理作用が多少異なることに基づいています。 薬物動態.H1受容体への親和性.皮膚に到達する薬剤の濃度の違いは.ヒスタミンを介した阻害試験で証明することができるが.これは治療に対する臨床反応を決定するものではない。 第一世代と第二世代の抗ヒスタミン剤の治療効果は.単剤では非常によく似ています。
ほとんどの多施設共同臨床試験では.蕁麻疹.特に慢性特発性蕁麻疹に対する第二世代ヒスタミンの有効性に有意差はないことが示唆されており.また.ある抗ヒスタミン薬が無効である場合にその効果を高めるために切り替えることの価値が限られていることを反映して.薬を切り替えても効果がないことが多いことがわかってきています。
抗ヒスタミン剤治療が有効でない根拠は.抗ヒスタミン剤が肥満細胞の活性化に続く.脱顆粒.炎症因子の合成・放出.プロスタグランジン代謝の3つの事象を完全にブロックしないためである。 比較研究によると.抗ヒスタミン薬が無効な症例では.組織への多形核細胞の浸潤が優勢で.ヒスタミンの存在に加えて.程度の差こそあれ.血中のロイコトリエン.プロスタグランジン.サイトカインなどの各種炎症メディエーターの濃度上昇を示すことがわかった。 したがって.抗ヒスタミン薬の効能を向上させる必要性は.抗ヒスタミン薬が持つ幅広い抗炎症作用と密接に結びついている。 欧州アレルギー学会と英国アレルギー・臨床免疫学会（BSACI）は共同で.未治療例に対して薬剤の増量を提唱することが望ましい治療戦略であると提唱しています。 抗ヒスタミン薬の増量は.ヒスタミン受容体に拮抗しながら.より広い抗炎症作用を発揮する抗ヒスタミン薬の能力を向上させる方法である。
抗ヒスタミン剤は.H1受容体の活性を阻害するだけでなく.さまざまな抗炎症作用を発揮することができます。 デスロラタジンの場合.抗炎症作用はいくつかの方法で達成することができます。 まず.デスロラタジンは肥満細胞および好塩基球の膜を安定化させ.用量依存的にIgE依存性または非依存性のメカニズムでメディエーターの放出に影響を与える。 また.デスロラタジンは.白血球からの炎症性メディエーターの放出を抑制することが分かっています。 好酸球はアレルギー性炎症の後期段階の形成における重要なエフェクター細胞であり.デスロラタジンは接着分子やケモカインの分泌を抑制することにより.炎症における好酸球の局所浸潤を減少させることができます。
アレルギー性鼻炎の治療薬としてデクスロラタジン1日20mgを経口投与し.プラセボと交差させた試験において.デクスロラタジンが血中好酸球および好塩基球の減少の大きさを抑制し.鼻汁中の好酸球走化因子（Eotaxin）のレベルがプラセボ群に比べ有意に減少する効果が確認されています。 この効果は.H1受容体をブロックすることによっては生じないと考えられている。 同様に.デスロラタジンが接着分子の産生を阻害し.Th1/Th2バランスを調整することで.いくつかの方法で抗炎症剤として作用することが.多くの研究で証明されています。 このように.デクスロラタジンはアレルギー性炎症プロセス全体をブロックすることができ.この薬理効果は低濃度（10-9から10-7M）で達成される。 さらに最近の研究では.デスロラタジンがNF-κB遺伝子発現を阻害し.細胞の炎症性因子発現の主要な側面を制御することによって抗炎症作用を達成できることが明らかになりました[7]。
薬剤の投与量を増やすことで効果が向上するかどうかを裏付ける追加の臨床試験が不足しています。 最近.Siebenhaarら[8]は.後天性寒冷じんま疹の治療にデスロラタジンの高用量を使用したプラセボ対照クロスオーバー試験を実施しました。 この研究は.欧州アレルギー反応・臨床免疫学会が.従来の用量療法が奏功しなかった寒冷蕁麻疹の症例に抗ヒスタミン薬の高用量投与を推奨していることを背景にしています。 後天性寒冷蕁麻疹の30例を選び.プラセボ.1日5mg.1日20mgをそれぞれ7日間投与後.14日間のウォッシュアウト期間を経て.寒冷挑発試験耐性.風群積の変化.副作用を観察した。 その結果.1日5mgの投与で耐寒性の改善と風溜りの減少に効果があり.1日20mgの投与では1日5mgの投与より治療効果が有意に高く.増量による鎮静や眠気などの副作用の増加は認められず.忍容性が高いことが確認されました。
したがって.本研究では.抗ヒスタミン剤の増量は.それに伴う副作用の増加を伴わずに蕁麻疹の効果を改善できることがわかり.通常の抗ヒスタミン剤の増量では効果がないとする欧州アレルギー・臨床免疫学会のガイドラインを支持するものである。 また.皮膚スクレイピーは主にヒスタミンを介するため.この患者群では抗ヒスタミン薬の投与量を増やすことが有効であり.より価値があると主張されています。 増量は前提として薬剤の安全性を確保する必要があり.ロラタジン.デスロラタジン.セチリジンなどが選択肢として提唱されていますが.セチリジンの増量により眠気の副作用が増悪する可能性があるとのことです。 他の薬剤の増量が臨床的に適用される根拠は.上記の推奨薬剤と比較して不足している。
2.2 第二世代抗ヒスタミン薬が無効な場合.第一世代抗ヒスタミン薬を併用療法の第一選択とすること
第1世代と第2世代の副作用は.効能は同様ですが.副作用に大きな差があり.第1世代の副作用.特に眠気と鎮静作用は第2世代より著しく強く.鎮静作用と眠気作用がそう痒症の軽減や睡眠促進に有効でない限り.患者のQOLに関わる重要な要因となっています。 しかし.客観的に見れば.第一世代の抗ヒスタミン剤は.第二世代に比べ.特に蕁麻疹の抑制効果において劣ることはありません。
Kaplan [9]は.1万例の臨床経験の要約と病因分析を通じて.抗ヒスタミン薬の効果と副作用は客観的に分析されなければならないことを発見した。 実際.かゆみで眠れない蕁麻疹の患者さんには.第一世代の抗ヒスタミン剤を内服していただくと.より効果的です。 鎮静などの抗ヒスタミン薬の副作用は.副腎皮質ステロイドやシクロスポリンAなどと比べると軽度であり.患者さんにも受け入れられやすいものです。
鎮静の仕事.学校.生活への影響は.数時間や1～2日で評価するのではなく.2週間以上観察する必要があります。 第一世代抗ヒスタミン薬は.その副作用が考慮される一方で.抗アドレナリン作用.抗5-ヒドロキシトリプタミン作用.抗好塩基球脱顆粒作用.H4受容体（そう痒症などと密接な関係がある）の標的化などの幅広い薬理作用は.蕁麻疹症状の発現抑制を発揮するための重要な基盤であり.併用療法の第一選択として臨床的に提唱されています。
H1およびH2受容体拮抗薬による併用療法は.ほとんどの場合.効果がありません。 H2受容体拮抗薬だけでは.一見.そう痒症の軽減や細菌叢の改善には明確な効果がないことが分かっています。 現在では.2つのクラスの薬剤の併用は.よく知られているようにH1およびH2受容体の両方に拮抗することで相乗的に効果を上げるのではなく.主に肝の薬物代謝酵素CYP3A4への依存性を競合させ.それによって抗ヒスタミン剤の血中濃度を高めることで効果を上げると信じられています。 したがって.H2受容体拮抗薬とセチリジン.レボセチリジン.デスロラタジン.フェキソフラジンなどの肝代謝に依存しない第2世代抗ヒスタミン剤の併用は明らかに妥当ではなく.効果的に臨床結果を改善することはできません。
2.3 維持療法を行う根拠
症状コントロール後の維持療法の理論的根拠は.抗ヒスタミン剤がカウンターアゴニストとしてヒスタミン受容体の活性化状態に持続的に影響を与えることができることです。 ヒスタミンは活性化した受容体を安定化させ.抗ヒスタミン剤は非活性化した受容体を安定化させる。
抗ヒスタミン薬は.拮抗薬であるヒスタミンが受容体に結合して薬理作用を発揮するのではなく.ヒスタミンがない状態でもヒスタミン受容体の活性化抑制を発揮できるカウンターアゴニストである。 抗ヒスタミン薬の薬理作用の解釈にアゴニストとカウンターアゴニストの理論を導入したことは.特に慢性じんま疹の治療に抗ヒスタミン薬を使用して完全な症状をコントロールするには.ヒスタミン受容体の活性化状態をさらに低下させ.薬の即時中止による病気の再発を防ぐために.さらなる期間の維持療法を必要とすることから.ある程度の関連性がある [10]． 維持療法の期間は.多くの臨床的エビデンスに裏付けられておらず.一般的な蕁麻疹患者には3〜4ヶ月の維持療法が必要であり.身体的蕁麻疹や.ASSTが陽性の場合などの特殊なケースでは.6ヶ月以上に延長する必要があるとBSACIガイドラインで明確に勧告されています。
2.4 特殊な集団における抗ヒスタミン剤の使用は.その合理性によって正当化されるべきである
2.4.1 妊娠中および授乳中の薬の使用 原則的に抗ヒスタミン剤は妊娠中はできるだけ避けるべきである。 臨床的な観察によると.慢性蕁麻疹の患者さんの多くは.妊娠中に症状が軽減または消失していることが分かっています。 しかし.症状が再燃し.仕事や生活に重大な影響を及ぼす場合は.治療が必要です。 抗ヒスタミン剤を選択する際には.絶対的に安全で信頼できる薬剤は存在しないことを患者に伝え.バランスよく比較的安全で信頼できる薬剤を選択することが必要である。
ほとんどの抗ヒスタミン薬は母乳中に分泌されますが.セチリジン.ロラタジン.デスロラタジンは母乳中の分泌量が比較的少ないことが分かっています。 したがって.蕁麻疹の発作により内服しなければならない授乳婦には.これらの薬をできるだけ少量で使用することが推奨されます。 クロルフェニラミンは.乳幼児において食欲減退や眠気を催すなどの副作用が報告されており.使用を控える必要があります。
2.4.2 小児における薬物療法の問題点 非鎮痛性H1受容体拮抗薬は.現在でも小児の蕁麻疹治療の第一選択薬ですが.ほとんどの抗ヒスタミン薬は12歳以上から使用するように処方されています。 薬によって.年齢制限や使用量に大きな差があります。 Cetirizine.Desloratadine.Levocetirizine.Loratadineはいずれも小児用のシロップ剤ですが.Desloratadineは最も年齢の低い1～5歳での使用が承認されています。
1歳未満の小児にはクロルフェニラミンとヒドロキシジンのみ使用可能です。 治療に反応しない患者には.鎮静剤（夜間使用）と非鎮静剤（日中使用）の抗ヒスタミン剤の併用による増量治療が可能である。 これに基づいて.H2受容体拮抗薬やロイコトリエン受容体拮抗薬が試され.後者は生後6ヶ月以上の小児で試される。 重症で治療抵抗性の患者さんには.副腎皮質ステロイドを短期間使用することができますが.薬の副作用に注意しながら使用してください。
3.治療抵抗性患者に対する抗ヒスタミン剤の選択
3.1 確実に有効な治療法
(1) 副腎皮質ホルモン剤：血管性浮腫や全身症状を伴う重症の急性じんま疹では.短期間の経口副腎皮質ホルモン剤の投与が必要である。 慢性じんま疹の治療では.副腎皮質ステロイドの長期使用はできるだけ避けるべきです。 やむを得ず使用する場合は.厳重に指示し.1日の投与量をコントロールし（低用量.プレドニゾン：10mg/日または20～25mgを隔日で使用することを検討）.定期的にフォローし.副作用（特に骨粗鬆症）の管理に注意しなければならない。
ある研究では.副腎皮質ホルモン剤による皮膚擦過傷の治療が報告され.セチリジンよりも症状のコントロールに有効であったが.副作用も顕著で.薬剤中止後の再発も認められた[16]。 副腎皮質ステロイド療法は再発を抑制せず.副腎皮質ステロイド依存性じんま疹の形成を誘発することがあるようです。
(2) シクロスポリンA：シクロスポリンAも臨床研究により.持続性かつ治療抵抗性の慢性じんま疹に有効であることが証明されています。 副作用や比較的高価な薬剤であることから.副腎皮質ステロイド治療が無効な場合.症状を抑えるために高用量が必要な場合.副腎皮質ステロイドの副作用が耐え難く禁忌である場合にのみ代替療法として使用されています。
3.2 多施設共同二重盲検比較試験に裏付けられた有効な治療法がないことを示唆する研究結果
3.2.1 ASST陽性の慢性蕁麻疹患者における抗ヒスタミン薬と抗凝固薬の併用療法 研究によると.自己血漿を用いた皮膚テストは慢性蕁麻疹患者で最大95％陽性となるのに対し.血清によるテストは25％～50％しか陽性とならないことから.血球凝集系が蕁麻疹発症に関与する可能性が示唆されています。 ジピリダモールは.血小板接着阻害剤である。 ある研究では.自己血漿皮膚試験（APST）が陽性であった慢性じんましん患者64名を.無作為に併用群34名と対照群30名に分けました。 その差は有意であり（P < 0.05）.慢性蕁麻疹の発症には凝固・線溶系の異常な活性化が関与しており.それに対応した治療対策が可能であることが示唆された。 また.ワルファリンやヘパリンナトリウムなどの抗凝固剤の適用が良好な結果をもたらすことが分かっており.抗凝固療法は蕁麻疹の治療に役割があり.ASSTが陰性の患者にはより適切であることが示唆されています[11]。
3.2.2 抗ロイコトリエン.プロスタグランジン療法 肥満細胞からのヒスタミン放出は慢性じんま疹の病因として重要であるが.プロスタグランジン.ロイコトリエンも病因として重要な役割を担っている。 皮膚の肥満細胞は.主にシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）によって合成されるプロスタグランジンD2（PGD2）と.5-リポキシゲナーゼ経路を経てロイコトリエンC4（LTC4）を産生することができます。 どちらも風塊の形成を誘発したり.悪化させたりすることがある。
さらに.COX1はプロスタグランジンE2（PGE2）を生成し.LTC4の合成をダウンレギュレートすることができる。 古典的なNSAIDsは.COX1およびCOX2の両方を阻害することができるため.PGD2およびPGE2の産生に影響を与え.したがって.じんま疹を誘発または増悪させると考えられています。 PGE2の合成に影響を与えずにPGD2の合成を選択的に阻害するCOX2阻害剤の使用は.理論的には蕁麻疹の治療に使用できます。 Goelら [12] は.難治性蕁麻疹の制御にロフェコキシブを使用し.8人中5人の患者で治療の完全解決とコルチコステロイドの撤退に成功しました。 5〜7日以内に有効な症例が見られた。
また.腫瘍細胞はPGD2を産生することがあり.これは少数の症例で蕁麻疹の発症と関連しています。 また.COX2阻害剤は.結腸.直腸.乳房.口腔内の腫瘍に対して有効であるため.このような患者さんにCOX2を使用することは.腫瘍の予防とじんま疹の抑制の両方を可能にします。 副腎皮質ステロイドは.COX1や皮膚局所の肥満細胞の数に影響を与えることなく.COX2遺伝子の発現を選択的に抑制できることが分かっており.蕁麻疹に対するCOX2阻害剤と類似の作用機序を有しています。 したがって.作用機序の面からは.COX2阻害剤は.蕁麻疹の治療において副腎皮質ホルモンに取って代わることができます。 その他のCOX2阻害剤であるバデキシブ.セレコキシブ.メロキシカムは.程度の差こそあれCOX1を阻害しますが.治療効果があるという根拠はありません。 また.この分野の薬剤も同様に.多施設共同臨床試験での検証が不十分である[12]。
ロイコトリエン受容体拮抗薬を適用した多施設共同二重盲検臨床試験の多くは.治療効果が不明であることを示した。 NSAIDsや食物関連蕁麻疹への使用で.肯定的な効果を示した報告は少ない。
3.2.3 慢性蕁麻疹に対するサリドマイドとデスロラタジンの併用 Engin ら [13] は.サリドマイドと抗ヒスタミン剤を併用した非二重盲検無作為化対照試験で.慢性特発性蕁麻疹患者 65 名を選び.サリドマイドとデスロラタジン併用群とデスロラタジン単独群に 3 ヶ月間コース分けし.3ヶ月後にデスロラタジン単独の維持治療に切り替えを行いました。 観察された指標は.1日あたりの風群数.痒みのある蕁麻疹の活動スコアなどです。
その結果.3ヶ月後の蕁麻疹活性スコアの平均減少量は.併用群で7点.対照群で5.77点となり.極めて有意な差が認められました（p＜0.000 1）。VASスコアの平均減少量は併用群で2.58.対照群で2.55点となり.統計的に有意差が認められました（p＜0.001）。 が.対照群では4.8倍となった。
この結果から.サリドマイドは一貫してUASおよびVAS値を低下させ.一部の患者では完全寛解に至る可能性があることが示唆されました。 また.本研究は.炎症反応が蕁麻疹の形成と再発により重要な役割を果たすこと.選択的抗炎症療法が蕁麻疹症状の改善と寛解期間の延長に確実な効果があることをさらに示唆するものです。 しかし.この研究は.非二重盲検法.観察期間が短い.プラセボ対照がないなどの欠点があった。
3.2.4 ヒドロキシクロロキン硫酸塩による重症慢性蕁麻疹の治療成功 ある著者は.経口皮膚ホルモン剤で治療し.各種抗ヒスタミン剤による治療に反応しなかった重症持続性蕁麻疹患者12名の治療にヒドロキシクロロキン硫酸塩を適用しました。 11例では，ヒドロキシクロロキン（200 mg，2/d）と抗ヒスタミン薬またはドキセピンの併用による経口投与で症状が軽減または消失し，副腎皮質ステロイドは徐々に中止された。7例は，平均12ヵ月後にすべての薬を完全に中止することができ，抗ヒスタミン薬1種類だけで治療が行われた． ヒドロキシクロロキンの添加でも同様の効果が得られました。
3.2.5 重篤な蕁麻疹に対するミルタザピン ミルタザピンは.胆汁うっ滞.悪性腫瘍およびリンパ腫による難治性そう痒症の治療に成功した抗うつ剤である。 蕁麻疹様血管炎や甲状腺などの複数の全身疾患を除く従来の治療が無効で.抗ヒスタミン剤の大量投与やホルモン剤の少量短期投与を併用することで一時的に症状が軽快する重症慢性蕁麻疹患者（70歳.女性）にMirtazapineを使用しました。 ミルタザピン15 mg/kgを7日間経口投与後，エパルマチン，フェキソフェナジン，ヒドロキシジンを併用投与し，症状は完全に軽快した。10日後，抗ヒスタミン薬を徐々に中止し，症状の再発はなかった． Mirtazapineを1ヶ月間服用した後.薬を中止したところ.6日後に症状が再発しました。
この併用療法は再び効果を発揮し.他の併用薬を5日後に中止し.5ヶ月間継続することで安定したコントロールが得られるようになりました。 使用中の患者さんには.大きな副作用もなく.良好な忍容性を示しました。 ドキセピンと同様にH1受容体に拮抗作用を示すが.副作用が少なく.薬物相互作用も大きくないため.より良い臨床利用が期待される。
3.2.6 難治性蕁麻疹に対するサラゾスルファピリジン Mcgirt ら [16] は.2002 年から 2005 年にかけて抗ヒスタミン薬治療が無効となった 19 例を観察し.サラゾスルファピリジンを 500mg/d から開始し.治療反応に応じて毎週 500mg/d を増やし.平均 2-4g/d を投与しました。 平均2〜4g/日の投与で.14名（74％）に有意な改善.4名（21％）にわずかな症状の軽減.1名（5％）に治療効果なし.副腎皮質ホルモン療法を受けていた13名全員が治療中に副腎皮質ホルモンを減量または停止することができました。
3.2.7 慢性蕁麻疹に対する生物学的製剤 オマリズマブ：オマリズマブは.IgE分子に結合し.IgE分子と肥満細胞や好塩基球の表面との高い親和性を阻害し.Ig受容体に結合して好塩基球表面のIgE受容体の発現を抑制する遺伝子組み換えヒト由来モノクローナル抗体です。 Spectorらは.従来の治療に抵抗性を示し.抗ヒスタミン薬.抗ロイコトリエン薬.H2受容体遮断薬の高用量投与でも改善が見られない慢性じんましんの患者を3名選びました。 ホルモン剤による全身治療では.一時的な緩和しか得られなかった。
1例は血清IgE値が低いが抗IgE受容体値が上昇しており，1例は血清IgE値が上昇しているが抗IgE受容体値は正常，もう1例は血清IgE値が著しく上昇し，抗IgE受容体値も上昇していた． その結果.2名の患者さんでは1週間以内に.もう1名の患者さんでは6週間後に症状が消失し.抗IgE受容体の値が上昇していた1名の患者さんでは正常値まで低下しました。 本試験は.オマリズマブが蕁麻疹の症状改善に確実に有効であることを示すものであり.そのメカニズムについては.今後さらに検討する必要があると考えられます。 また.他の研究者は.抗ヒスタミン剤治療が奏功しない自己免疫性じんま疹の患者さんにとって.オマズマブが有効な選択肢となる可能性があることを示唆しています。 また.オマジュマブによるコリン性蕁麻疹の治療が成功した研究もあります。
(ii) 慢性蕁麻疹に対する免疫グロブリン静注療法：慢性蕁麻疹患者の約1/3が自己免疫病理を有しており.このような患者に対して免疫グロブリン静注療法は理論的には免疫調節剤として使用可能であることに基づく研究。pereira et al [18] は診断と治療のレベルでベッドを選択した。 現在の臨床上の関心事。
(1) 従来の臨床治療が有効でない場合に.どのように増量し.どの程度の期間維持するかについて.多施設大標本研究によるエビデンスが必要である。
(2) 患者の予後および抗ヒスタミン薬治療への反応に影響を与える要因の検討。
(3) 蕁麻疹を誘発または増悪させる可能性のある因子を調べるため.自己免疫性蕁麻疹（従来の複数の治療法に効果がないか.中止後に再発）を示す患者29名を選び.免疫グロブリン0.15 g/kgを4週に1回.6～51ヶ月間静脈内投与しました。 治療後26名の患者さんでは.ヒスタミン放出活性の低下により.症状の有意な改善と抗ヒスタミン薬への依存度の低下が見られ.20名の患者さんでは治療後再発することなく20ヶ月間フォローアップされました。 したがって.自己免疫を伴う難治性じんま疹の治療には.免疫グロブリン静注療法がより適しています。
(iii) 自己血清療法 Bajajらは.ASST陽性の慢性じんま疹の患者に対して自己血清療法を行い.良好な結果を得ました。 ASST陽性群では.35.5％が完全寛解.さらに24.2％が有意に改善し.ASST陰性群では.23％が完全寛解.23％が有意に改善しました。 両者の率には大きな差がありました。
また.痒みの軽減や抗ヒスタミン薬の投与量も両群で有意に減少した。 この結果から.自己血清療法はASST陽性のじんま疹には確実に有効であり.ASST陰性の患者にも同様に有効であるが.若干劣ることが示唆された。 同様に.Staubachらによる無作為化プラセボ対照試験 [20] では.この治療法はASST陽性の蕁麻疹には有効であるが.ASST陰性の患者には無効であることが明らかにされた。
4.慢性蕁麻疹に対する全身薬物療法の推奨手順
5.概要
私たち皮膚科医は.多くの症例資源を十分に活用し.特に食物.薬物.感染症などの要因に着目して.より強力な病因論的研究の根拠となる臨床を改善するための様々な作業を積極的に行う必要がある。 第二選択薬（H2受容体拮抗薬.ロイコトリエン受容体拮抗薬.コルチコステロイドなど）の臨床的標準化試験と.じんま疹の治療におけるこれらの薬剤の位置づけの合理的評価。