I. 腫瘍温熱療法 1. 腫瘍温熱療法のメカニズム 1) 温熱切除療法の生物学的根拠：加熱は.細胞の生体分子や生化学的代謝に大きな変化をもたらし.細胞の変性や.不可逆的な損傷を誘発する可能性があります。 研究によると.温度を400℃まで少し上げると.細胞はまだ安定性を維持できる。420℃~450℃まで上げると.細胞の安定性が低下し.放射線や化学療法薬などに対する腫瘍細胞の感受性が高まるが.この温度では細胞の壊死は起こらない。450℃まで上げて60分間持続すると.細胞に不可逆的損傷が起こる。 500℃から520℃になると.細胞が壊死するまでの時間が大幅に短縮され.600℃から1000℃になると.直ちにタンパク質の変性が起こり.凝固壊死が起こり.腫瘍を治療するための生物学的根拠となる。 腫瘍治療のための熱切除とは.高周波.マイクロ波.超音波.レーザーなどのエネルギー源を用い.エネルギー変換により腫瘍治療の対象部位に600℃～1000℃の高温を発生させ.腫瘍細胞の凝固壊死を誘導するものである。 (2) 従来の温熱療法の生物学的根拠：従来の温熱療法は.腫瘍組織と正常組織の熱感度の違いを利用した加熱治療法である。 腫瘍組織の低酸素.乳酸蓄積（酸性.低PH値）.栄養不良などの微小環境.腫瘍の周辺環境の特徴が.腫瘍を温熱に敏感にさせる要因の一つであることが研究により明らかにされています。 腫瘍温熱療法とは.正確には物理的な加熱技術を利用して腫瘍細胞を一定の温度まで加熱し.一定時間作用させることで.腫瘍細胞を死滅させるという目的を達成することである。 現代の熱生物学では.41℃から45℃の温度で.30分以上維持すると.がん細胞の一部が死滅することが明らかになっています。 腫瘍血管の異常な形態と構造により熱放散が悪く.正常組織と腫瘍組織の間に5℃～10℃の温度差が生じ.この温度差により腫瘍周辺の正常組織を効果的に損傷から保護することができる。 (3) ハイパーサーミアの抗腫瘍メカニズムは.がん細胞のアポトーシス誘導と主にSステージ細胞の増殖抑制によるものであることが研究により明らかになっています。 高温はSステージのがん細胞に最も大きなダメージを与え.酸素欠乏状態の細胞は熱に対する感受性が高く.放射線治療や化学療法との相補的な相乗効果を発揮する。 加温は.放射線治療や化学療法によるがん細胞の亜致死損傷や潜在的致死損傷の修復を抑制し.原発巣や転移巣の血管の成長を抑制し.腫瘍の増殖を抑制する効果を得ることができるので.放射線治療や化学療法の増感対策としてよく利用されている。 2.局所温熱療法の熱源 腫瘍の局所温熱療法は熱凝固（アブレーション）療法とも呼ばれ.高密度焦点式超音波（HIFU）.画像誘導ラジオ波.マイクロ波.レーザー経皮熱凝固療法技術などがあります。画像誘導と正確な位置決め.あるいは腫瘍組織内や腫瘍組織周辺に挿入した電極による線量制御と温度場調節により腫瘍を一回限りでその場で不活化する効果を持っています。 手術.放射線治療.化学療法後の腫瘍治療の最も重要な手段の1つとなり得る。 現在.腫瘍を変性.凝固.壊死させる温熱療法は.主に局所マイクロ波.高周波.超音波.レーザーを熱源として発生する熱効果によって臨床に用いられています。 マイクロ波温熱療法 マイクロ波凝固療法（PMC）。 マイクロ波は電磁波の一種で.同軸の針状アンテナから腫瘍組織に挿入して局所的に高周波の電磁場を発生させ.組織内の水性成分の分子振動を熱源として.マイクロ波の電気エネルギーを熱エネルギーに変換し.組織温度を上昇させて熱効果を発揮させる。 マイクロ波凝固壊死法による肝臓がん治療のように.病巣部に挿入した針状電極から放射されるマイクロ波が発熱し.電極の中心部の温度が650℃～1200℃に上昇し.隣接部も450℃～500℃に達することがあり.マイクロ波の熱でがん細胞を急速に変性.凝固.壊死させる。 1996年4月からは.肝臓がんの治療にも使われるようになりました。 日本の学者は.2cm未満の肝臓がんに対してマイクロ波治療単独で肝切除と同様の効果があると報告しています。1995年以降.凝固範囲が<3cmまで拡大されました。 有効性は腫瘍の発生形態.血管の内容.大きさ.位置に関係します。 完全な腫瘍壊死を得るための治療条件：がんおよびがん周辺組織に治療が行き届くこと.衛星焦点がんや超音波に映らないがんを考えること.治療マージンが5mm以上に達することを確保すること。 適応：病変が3cm未満.小型の肝細胞がんが優勢.肝機能分類II.肝門部領域のがん巣は胆管を損傷する可能性があるため注意が必要である。 ラジオ波温熱療法 ラジオ波温熱療法は.ラジオ波熱アブレーションとも呼ばれる。 高周波とは.特殊な装置で高周波（460～500KHZ）を発生させ.作動状態の電極の非絶縁部から組織内に交流電流を流し.組織内のイオンを活性化し.イオンを急速に振動させて熱エネルギーに変え.80℃～100℃の高い温度を作り.その高い温度でタンパク質を凝固・壊死させて腫瘍組織を破壊しますが.電極自体は加熱されないことをいいます。 中国の一部の病院では.世界最先端の電子コンピューターによる自動ナビゲーションシステム多弾式高周波治療器を導入し.5～7cmの肝臓がん組織の不活性化を一度に完了することができるようになりました。 治療はコンピューターシステムによって自動的に誘導・指示され.カテーテルから10個の小型電極「マルチバレット」を出して肝臓がん組織を「狙い撃ち」し.「クラスターマルチバレット」が高エネルギーの高周波を発信してがん組織のたんぱく質を凝固・壊死させる。 弾頭」は肝臓がん組織と正常組織の境界に到達すると自動的に停止するため.正常組織や隣接する臓器を損傷から守ることができます。 この治療法は.肝臓や肺の特定のがんに有効である。 日本では.1999年2月から全身麻酔下での腹腔鏡下ラジオ波焼灼術が実施され.現在ではこの治療法が選択されています。適応は.腫瘍が4cm未満.がん巣が3個未満.肝機能Child-pugh AまたはB.脈管侵襲なし。 非ランダム化比較試験の結果.直径2cm以下の小さな肝細胞がんに対しては.ラジオ波焼灼療法は経皮的無水アルコール注入療法と同様であり.有意差はないことが示されている。 この研究では.腫瘍径が3cmまでの小さな肝細胞がんの患者さんには.経皮的ラジオ波焼灼療法がより良い治療法として選択されると結論付けています。 腫瘍径が3.1～5cmの肝がん患者さんに対しては.外科的なラジオ波焼灼治療が生存率を向上させる可能性があるとのことです。 高エネルギー集束超音波（HIFU）療法 高エネルギー集束超音波（HIFU）療法とは.高エネルギーの超音波を体の深部の標的組織に集中させ.短時間で80℃から120℃の急激な温度上昇を起こし.標的部分の腫瘍を直接死滅させる方法である。 局所理学療法の一種で.高温を利用して組織を凝固・壊死させるもので.「熱切除」と呼ばれる。 腫瘍治療の分野では.高強度集束超音波.すなわち「超音波集束ナイフ」の利用が画期的である。 超音波は.指向性がよく.組織内に浸透し.焦点が合うという特徴がある。 高強度集束超音波ナイフは.機械の凹面から体内の腫瘍部に向けて数百本の高エネルギー超音波を照射し.水性カップリングによって腫瘍体内へ浸透して集束し.焦点に数千倍のエネルギーを重畳的に発生させます。 この高温効果により.腫瘍組織の温度が800℃~1000℃に達し.一過性の高温により.標的部位（腫瘍）のがん塊をタンパク質変性させ.腫瘍細胞を凝固壊死させ.不可逆的なダメージを与え.治療目的を達成します。 "高温効果 "に加え."キャビテーション効果"."機械的効果"."音響化学的効果 "がある。 キャビテーション効果とは.生体組織内でフリーラジカルを発生させ.腫瘍組織を崩壊するまで損傷させること.メカニカル効果とは.超音波によって発生する大振幅の機械波が腫瘍細胞を引っ張り.損傷させて生命力を失わせること.音響化学効果は.高エネルギー超音波の作用で細胞の膜構造中の化学成分を化学反応させ.腫瘍細胞を殺すことができます。 集束超音波ナイフ」の生物学的効果は.高温凝固にキャビテーションと機械的効果を組み合わせたもので.腫瘍を低侵襲で治療する新しい技術である。 HIFU治療の欠点は.フォーカスエリアが狭いため.腫瘍の治療を繰り返し行う必要があり.利用可能な画像技術によって制限されることです。 また.胸郭や消化管などの海綿状器官による高強度超音波の吸収・反射により.治療へのアクセスが制限される。 レーザーによる間質性温熱療法 超音波.CT.MRIガイド下での経皮穿刺.または腹部直視下.局所麻酔または全身麻酔でレーザーヘッドをがん（肝臓がんなど）に設置します。 低エネルギーレーザー（3W～15W）を光ファイバーでレーザーヘッドに伝送し.光エネルギーを熱エネルギーに変換して.がん組織を一定の温度範囲（450℃～950℃）に連続加熱（3～30分）し.正常組織を傷つけずに凝固・壊死を起こさせる。 アブレーションとは.物理的または化学的手段により.がん組織を直接破壊または融解させることです。 アブレーションはさらに物理的アブレーションと化学的アブレーションに分けられる。 物理的アブレーションとは.穿刺後にマイクロ波アンテナや高周波電極を腫瘍に入れ.組織内の電磁波加熱の原理を利用してがん組織を凝固・壊死させることで.マイクロ波ナイフ.高周波ナイフ.熱凝固ナイフとも呼ばれる。化学的アブレーションとは.穿刺針から腫瘍の中心部に直接タンパク質凝固剤を注入し.化学薬剤によるタンパク質凝固作用を用いてがん組織を凝固・壊死させることで.化学ナイフとも呼ばれている。 熱切除療法と従来の温熱療法の優劣 上記の局所腫瘍温熱療法（熱切除療法とも呼ばれる）は.従来の温熱療法と比較して.以下のような優劣があります：①高温で治療時間が短い。 短時間で腫瘍細胞の温度を600℃以上に上昇させ.腫瘍細胞に不可逆的なダメージを与えます。 2.高精度であること。 熱切除治療は高濃度であり.標的領域（腫瘍）の内側の組織は完全に破壊され.標的領域の外側の組織は比較的安全である。 ③大血管の血流による熱放散の影響が大幅に減少する。 高いエネルギー強度と短い照射時間により.太い血管の周囲にある腫瘍組織でも.短時間で治療に必要な温度に達することができます。 低侵襲性または非侵襲性の腫瘍治療技術の一種として.熱切除療法は局所腫瘍治療の歴史において新たな報われる試みである。 しかし，新興の腫瘍治療法であるため，プロトコールの策定，術中モニタリング，術後フォローアップなど，まだ十分に成熟しておらず，その発展と改善のためには，多くの多施設共同研究が必要である。 VII.がんの全身温熱療法 全身温熱療法は.進行がんの治療法の一つで.全身を39.50℃～41.50℃に2～4時間かけて上昇させ.がん部位の局所温度だけでなく全身の温度を上げることを特徴としています。 温熱療法は.がん細胞を破壊してタンパク質を変性させることで効果を発揮します。 腫瘍組織の血管と微小循環の構造的特徴.および腫瘍の生理的環境因子は.がんの温熱治療の生物学的基礎を形成する。 固形腫瘍組織は平滑筋や神経支配がなく.熱を調節する機能がないため.腫瘍組織の熱に対する拡散率が低く.温度が上がりやすく.蓄熱時間が長く.酸欠状態にある。 臨床の温熱療法では.中心部の大きな腫瘍部分は低栄養・低pH（酸性）状態であるため.熱を加えると簡単に死んでしまうことがよくあります。 この低pHと栄養不足は.通常.慢性的な低酸素状態によるものです。 慢性低酸素細胞は温熱療法に感受性が高く.放射線療法に抵抗性があり.これが温熱療法と放射線療法を併用する根拠となっています。 全身温熱療法と化学療法を併用する利点は.加温によってがん細胞膜が不安定になり.透過性が高まって化学薬品の浸透・吸収が容易になるとともに.生体抵抗性の発現を抑制・防止できることである。 現在.臨床で用いるべき全身温熱療法には.外部の熱源から発せられた熱を体表を通して体内に伝え.全身を加温する体表加温法と.患者を密閉した遠赤外線放射室に入れ.赤外線を照射して全身温度を上昇させる遠赤外線放射法適用全身温熱療法がある。 一つは.全身温熱治療器の体外循環システムと血液加温・マルチパラメーターリアルタイムモニタリングシステムの大きく2つの部分から構成されています。 つまり.患者さんの体から血液を抜き取り.温熱治療器の加熱装置を通過させ.温めてから再び体内に輸血するのです。 血液は全身を流れるため.体のどの部分でも人体に受け入れられる限界の420℃程度まで温度を上げ.その温度域を2時間維持することができ.がん細胞を破壊する全身効果を得ることができます。 アルゴン・ヘリウム超伝導によるがん治療 新しいアルゴン・ヘリウム超伝導による標的手術システム.通称「アルゴン・ヘリウム・ナイフ」。 アルゴン・ヘリウムナイフ凍結療法（ASCS）は.従来の凍結療法から近年開発された新しい凍結療法で.超低温と温熱技術を組み合わせ.凍結療法や温熱だけの効果を凌駕する技術です。 その特徴は.ナイフの先端にアルゴンガスを通し.10秒以内に腫瘍をマイナス100OC度から165OC度にした後.ナイフの先端にヘリウムガスを導入し.凍った腫瘍を急速に再加温して40OC度まで温め.一瞬の高温・低温変化の間に腫瘍を断片的に破壊させることである。 この治療過程で.細胞内の氷の結晶を膨張させて「破裂」させることができるので.これまでの単発の凍結療法や温熱療法よりも破壊力がある。 ダブルの治療効果を発揮するのです。 Ar-Heナイフの臨床応用では.肝臓がんや肺がんに有効であることが確認されています。 Ar-Heナイフは対象部位のがん細胞の大部分しか殺せないため.一種の局所治療であり.Ar-Heナイフ手術の前後に化学療法や放射線療法を併用することでより効果的となります。 腫瘍の光線力学的療法 光線力学的療法は.光線力学的反応を利用して腫瘍を診断・治療する新しい技術である。 光線力学療法の原理は.ヘマトポルフィリンに適切な波長のレーザーを照射して蛍光を発し.毒性のある酸素フリーラジカルを生成して腫瘍細胞を死滅させることです。 光増感剤であるヘマトポルフィリンは.まず患者さんに注入され.後者は体内の血流に乗って腫瘍組織に到達し.腫瘍組織への親和性は正常組織よりもはるかに高くなります。 そして.一価の酸素と隣接する生体分子との酸化反応により細胞毒性を発揮し.正常組織を傷つけずに腫瘍細胞を直接不活性化させる。 光線力学療法におけるレーザー光源は.レーザーエネルギーの低い冷光源であり.照射された組織に熱損傷を与えず.活性化光感作剤としてのみ作用する。 以上の腫瘍治療法は.全身温熱療法を除き.すべて局所治療であり.それぞれに一定の適応と限界がある。 お互いの欠点を補い合い.合理的な方法で適用することで.初めて腫瘍患者の治癒率や生存率を向上させることができるのです。