遺伝性皮膚疾患の出生前診断

by Specialist

単発性遺伝性皮膚疾患は.様々な表現型と重症度を持つ疾患の大きなグループであり.その総数は約1,000種に及ぶ。 分子生物学的手法の進歩とヒトゲノム計画により.遺伝性皮膚疾患の分野では多くの画期的な進歩がなされた。 1980年代以降.ほとんどの単発性遺伝性皮膚疾患の分子遺伝学的基盤が解明され.遺伝子診断や出生前診断の普及の基礎が築かれた。 表皮水疱症（EB）.色素性乾皮症.先天性角化不全症.ラメラ魚鱗癬などの重篤な遺伝性皮膚疾患の中には.患者のQOLに深刻な影響を与え.生命を脅かすものさえある。 . 胎児皮膚生検は.胎児鏡検査または超音波ガイドと組み合わせて行うことができる。 アルビニズムのような色素異常や醜い胎児性魚鱗癬のような角化性皮膚疾患の一部は.胎児鏡検査で検出できる。 得られた検体は光学顕微鏡や電子顕微鏡で形態学的に調べることができる。 モノクローナル抗体と免疫組織化学の出現により.胎児皮膚標本はタンパク質レベルでも検出できるようになり.診断の信頼性が増した。
胎児皮膚生検は妊娠15～22週の間に行うことができます。 最大の欠点は.形態学的変化がある場合にしか実施できないことと.比較的侵襲的であることである。 このような手技がより国際的に行われているのは.英国のSt John’s Institute of Dermatologyで.191例が行われている[3]。 分子生物学の進歩により.1994年以降.DNA検査に基づく出生前診断は.これらの方法にほぼ取って代わられている。
1.2 DNAに基づく出生前診断
1990年代以降.分子生物学的手法の急速な進歩により.ほとんどの単発性遺伝性皮膚疾患の分子遺伝学的基盤が解明された。 1995年には.いくつかのグループ[4-7]が.ジストロフィー型あるいは接合型EBの家系におけるDNAベースの出生前診断について報告し.2002年には.北京大学第一病院皮膚科が中国で初めてこれを行った[8]。 現在までに.このグループは.ジストロフィー性EB.色素性乾燥性皮膚疾患.ラメラ魚鱗癬の10家族以上の出生前診断に成功している。 近年.中国でも同様の研究を始めているところがある[9, 10]。 分子生物学的手法が徐々に普及するにつれて.中国でもこのような研究が行われるようになると思われる。
1.2.1 絨毛絨毛サンプリング
絨毛絨毛サンプリングとは.妊婦の子宮から少量の絨毛組織を採取することで.胎児と同じDNAを持っており.遺伝子検査に使用できる。 現在最も一般的に用いられている方法は.超音波ガイド下での経腹的穿刺絨毛生検である。 この方法の最大の利点は.通常妊娠10～12週という妊娠初期に検体を採取できるため.DNA検査を早期に実施できることである。 しかし.技術的にやや難しく.母体組織汚染のリスクが高く.流産の発生率や胎児発育のリスクが羊水穿刺より高いという欠点があるが.これらの点も産科医の技量や熟練度に左右される。 英国のSt John’s Institute of Dermatologyでは.近年この方法を主に使用しており.現在までに100例近くを終了している[3]。
1.2.2 羊水穿刺
羊水穿刺は.最も一般的に用いられている侵襲的出生前診断法であり.現在では胎児の染色体異常や先天性代謝異常の出生前診断に広く用いられている。 羊水穿刺は妊娠中期（妊娠12～20週）に行われることが多く.比較的成熟した技術であり.リスクも低い。1回で10～20mlの羊水を採取することができ.DNA検査に十分な細胞を得ることができる。 羊水には主に胎児腎細胞や胎児上皮細胞が含まれており.羊水細胞培養に使用できる。 前置胎盤などの疾患がない限り.羊水が母体の細胞で汚染されることは一般的に考えにくい。 この方法は基本的に中国で使用されており.染色体異常のスクリーニングを羊水細胞培養と同時に行うことができるため.比較的便利である。
1.2.3 着床前遺伝子診断
着床前遺伝子診断とは.体外受精後.8～12個の細胞に達した胚から.顕微鏡操作で1～2個の細胞を採取し.その胚に病気がないかどうかを調べることである。 そして.胚に病気がないことが確認された後.子宮に移植される。 技術的に難しいのは単一細胞PCR法であり.誤診率が比較的高く.しばしばその後の絨毛絨毛サンプリングや羊膜腔穿刺サンプリングによるさらなる確認が必要となる。 この方法は技術的に非常に難しく.費用もかかる。 皮膚科の分野では.英国で皮膚の脆弱性-表皮形成不全症候群の家族にこの手法が実施されている[12]。
1.2.4 非侵襲的出生前検査
1950年代に母体血中の遊離胎児細胞が発見されたことにより.非侵襲的出生前検査が可能になった。 最も実用的なもののひとつが.妊娠8～12週で検出できる胎児有核赤血球である。 この方法の鍵は.いかにして胎児細胞を濃縮・精製し.母体の血液の汚染を排除するかにある。 近年.この手法には一定の進歩が見られるが[13].臨床応用にあたっては.胎児細胞を濃縮する最適な時期.影響因子.特異的で感度の高い分析法の確立.偽陰性や偽陽性の問題の克服など.さらなる検討が必要である。 これらの問題が解決されて初めて.この方法は理想的な非侵襲的出生前診断法となる。
2.出生前診断の適応
すべての遺伝性皮膚疾患が出生前診断を必要とするわけではありません。 近年.出生前診断が行われるのは.重度EB（主にジストロフィー型.接合型）.色素性乾燥性皮膚疾患（主にA型.C型）.層状魚鱗癬.重度外胚葉異形成などの重度の遺伝性皮膚疾患が多い。 これらの疾患は.患者にとって深刻な健康リスクであり.患者のQOLや心理的幸福に深刻な影響を及ぼすだけでなく.家族や社会にも大きな負担を強いる。 尋常性魚鱗癬.遺伝性対称性色素異常症.ウーリーヘアーのような軽度の遺伝性疾患の中には.患者の健康に深刻な影響を及ぼさないものもあり.また.単に生物学的多様性を反映した稀な形質を示すものもあり.出生前診断は通常必要ではありません。 近年.国内外を問わず出生前診断の最良の選択肢は.重度EB.重度魚鱗癬.色素性乾皮症.重度外胚葉異形成などであり.次いでアルビニズム.ハイリー・ヘイリー病などである。 軽度のEB.軽度の魚鱗癬.色素異常.毛髪異常は.中絶の可能性があり.現代の倫理原則にそぐわないため.出生前診断には好ましくない。 実際.国内外で行われている出生前診断は.重度EBや重度魚鱗癬など一部の疾患に集中している。
3.出生前診断で直面する問題
3.1.倫理的問題：出生前診断に関わる主な倫理的問題には次のようなものがある：
3.1.1.中絶は両親や家族に心理的影響を与えることもある。
3.1.2 性判定：X連鎖性低汗性外胚葉異形成症やX連鎖性魚鱗癬などのX連鎖性遺伝性疾患の場合.一般的に男性胎児のみがその疾患を持つ可能性が高いため.正しい出生前診断は性判定によってほぼ可能である。 また.倫理的な問題もある。
3.1.3 過剰医療：軽度の遺伝性疾患の出生前診断は.患者の家族からの強い要望があるかもしれないが.非常に議論の的となっており.多くの人が過剰医療と考えるであろう。 賛否両論のある疾患については.実施前に倫理の専門家と話し合うことが推奨される。
出生前診断には多くの倫理的問題があるため.実施前に地域の倫理委員会の承認を得ることが不可欠である。
3.2 法的問題：出生前診断は最近開発されたばかりの新しい技術であるため.中国の関連法規は徐々に改善されている。 国は1994年に「中華人民共和国母子保健法」を制定し.衛生部も「出生前診断管理弁法」といくつかの補助文書を制定し.地方政府も対応する法規を発表している。 出生前診断を実施する前に.関連する内容を十分に勉強し.習得することが重要である。 また.偽陰性や偽陽性の可能性については.患者と医師が十分にコミュニケーションをとり.インフォームド・コンセントの過程で十分なリスクコミュニケーションをとり.法的紛争を回避する必要がある。
皮膚科医は.このような業務を遂行する際に.法的な影響を及ぼす可能性のある問題に遭遇した場合には.関連する法律の専門家に相談することが必要である。
3.資格の問題：現在.出生前診断の資格のある医療機関は産婦人科がほとんどであり.医師は適切な法的・技術的トレーニングを受け.適切な証明書を取得しなければ.出生前診断を行う資格がない。 遺伝性皮膚疾患の出生前診断には.明らかに皮膚科医と産婦人科医の両方の参加が必要である。 北京大学第一病院皮膚科は.北京で出生前診断の資格を得るための研修と試験に合格している。
3.4コスト問題：遺伝性皮膚疾患のDNA検査による出生前診断には.国内では費用がかからない。 その代わり.出生前診断の実施に必要な費用は.病気の種類によって数千元から数万元かかる場合がある。 筆者の研究グループが実施した出生前診断の最初の数例は.研究助成金を申請して実施したが.実施例が増え続けるにつれ.資金源は限界に達した。 現在では.ほとんどの患者が家系の出生前診断のために自発的に寄付を募っている。 今後.経済や道徳文化が向上していけば.国や関係する保健当局が明確な費用を設定し.このような活動への支援を強化し.遺伝性皮膚病財団のようなさまざまな非政府組織が中国で誕生し.このような研究や臨床活動を推進し.資金を提供するようになると考えられている。
4.問題点と展望
遺伝性皮膚疾患の出生前診断は.ここ30年でようやく開発され.成熟した技術であり.中国では現在.羊水穿刺とDNA検査を通じて.多くの重症遺伝性皮膚疾患に対して日常的に行われている。 これは現代医学が人間の健康に恩恵をもたらす成功例であり.出生時の集団の質を向上させ.これらの病気の発生率を減らし.患者の家族や社会の負担を軽減する上で大きな意義がある。
中国の皮膚科で分子生物学的技術が普及するにつれて.より安全かつ効果的に患者の家族にサービスを提供するために.出生前診断のためのDNA検査の開発と標準化は.将来的に直面するトピックになるでしょう。 関連法規が徐々に整備され.各検査機関の規制と品質管理が継続的に進歩すれば.上記の問題は効果的に解決されるものと思われる。
今後.技術の進歩に伴い.非侵襲的出生前検査や出生前遺伝学的検査が出生前診断の将来のトレンドとなるはずです。
[参考文献]
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