1.はじめに
血液凝固過程には.凝固系.線溶系.血小板凝集が関連しています。 抗凝固剤は.凝固系のある部分を阻害することによって抗凝固作用を発揮します。 妊娠中の抗凝固薬の選択は.第3講で詳述したように.米国食品医薬品局FDAが発表した妊娠に対する薬物リスクの5分類（A.B.C.D.X）をリスクの高い順に並べて.胎児への影響が最も少ない薬物を選択することが可能である。
2.妊娠中の抗凝固療法の適応について
妊娠中の抗凝固療法の適応は.非産科的因子と産科的因子に簡潔に分けられる。
2.1 非産卵性因子の適応症
これらは.以下の通りです。
(1)血栓塞栓症の既往のある者。
(2) 心臓弁膜症の術後の修復または置換。
(3)心房細動を伴う僧帽弁病変。
(4) 遺伝性アンチトロンビンIII欠損症。
(5)遺伝性プロテインC欠乏症。
妊娠中.特に妊娠直前に発症した場合は.妊娠中期に抗凝固療法が必要です。 妊娠中期から後期にかけて.妊婦は高凝固性状態にあり.心臓病を合併している患者さんは.横臥位で休むことが多いため.血栓の形成が促進されると言われています。 したがって.妊娠中の心疾患患者.特に心房細動を合併している場合は.抗凝固療法がより重要になります。
2.2 産科的要因の適応症
DICは主に死産症候群.重症妊娠高血圧症候群.早期胎盤剥離.羊水塞栓症などの産科的要因や感染性流産敗血症.出生前または出生後の出血性ショックによって誘発されます。
3.抗凝固剤の適用
3.1 ヘパリン
FDAのクラスCに分類される。 ヘパリンは.分子量約20,000のムコ多糖類の硫酸塩です。 ヘパリンは肥満細胞で合成され.特に肺に多く存在する。 ヘパリンの投与量は.ほとんどがUという単位で表されています。 米国薬局方では.肺組織から抽出した乾燥ヘパリンの最小有効量は120u/mgと規定されており.中国産の乾燥ヘパリン1mgは125uの力価に相当する。 ヘパリンは静脈注射後数分で抗凝固作用を発揮し.半減期は1時間.2時間である。
ヘパリンの抗凝固作用は.主に体内の血漿中の正常成分であるアンチトロンビンIII（ATIII）を強化・活性化し.凝固因子II.Ⅸ.Ⅺ.Ⅻなどの活性化センターと結合してこれらの凝固因子を不活性化することができるものです。
ヘパリンは分子量が大きく.一般に胎盤を通過しないため.胎児への悪影響はない。 ヘパリン投与による胎児奇形の報告はない。 しかし.ヘパリンはカルシウムキレート作用により.間接的に胚・胎児のカルシウム欠乏を引き起こす可能性が指摘されています。 また.ヘパリンの長期使用による妊婦の骨粗鬆症が報告されていますが.これは通常.ヘパリン投与量が20,000u/d以上で経過が4ヶ月以上の患者に起こるため.ヘパリンの長期使用中の妊婦はカルシウムとビタミンDの補給に注意する必要があります。
ヘパリンの毒性は低いが.投与量のコントロールが難しく.過剰摂取により粘膜出血.創傷出血.関節出血.脳出血などの自然出血を起こすことがあるので.定期的に監視.調節する必要がある。 ヘパリンの長期投与に伴う合併症として.（1）無菌性膿瘍.（2）関節や臓器からの出血.（3）血小板減少症.（4）骨粗鬆症や脱毛があります。 (1)胎盤剥離によるDIC.(2)平均動脈圧が18.7kpa（140mmHg）を超える重度の充血.(3)晩期DIC.(4)出産予定の妊婦.(5)手術の切開や傷が治癒していない.(6)重度の出血（肺血腫.潰瘍性出血.脳出血等を含む）が既往の者.(7)既存の骨髄造血機能障害.（8）の場合は特に慎重に使用すること。 (8)血小板の産生が悪い。
ヘパリンの過剰摂取はフィセチンで対策できる。 魚のタンパク質にはアルギニン残基が多く含まれており.ヘパリンとイオン結合して不活性化されます。 フィセチン1mgに対して.ヘパリン1mgを中和することができる。 ヘパリンの代謝が速いため.投与30分後にフィセチンが必要な場合は.投与量を半減すること。 ヘパリンは母乳中に排泄されないので.母乳を飲んでいる子供には影響がない。
3.2 低分子ヘパリン
低分子ヘパリンは.非極性ヘパリンを分析.化学修飾または酵素分解したもので.平均分子量は4000～5000であり.エノキサパリンナトリウムFDA分類：クラスB.ダルテパリンナトリウム（ジペプチドヘパリンナトリウム.ファーネスアミン.FDA分類：クラスB）.チクロピジン（迅速凝固回避.FDA分類：クラスB）などがあります。 高分子ヘパリンは抗トロンビン活性が強く.血小板との結合力が強いため.抗凝固作用が大きく.低分子ヘパリンは抗Xa因子活性が強く.内皮細胞との結合力が強いため.抗血栓作用が明らかである。
エノキサパリンナトリウムは低分子ヘパリンですが.実際の分子量は平均4500とまだ大きく.胎盤を通過しにくく.ほとんどの文献で胎児への催奇形性はないと報告されています。 様々な血栓塞栓症を有する女性が69例妊娠し.全員が妊娠3ヶ月にエノキサパリンナトリウムを塗布したが.胎児に奇形は発生しなかったという事例がある。 低分子ヘパリンの長期投与が骨粗鬆症を引き起こすかどうかは不明であり.非分離型ヘパリンの投与と比較すると前者は骨粗鬆症を引き起こしにくいことが文献で報告されています。 低分子ヘパリンが母乳中に取り込まれるかどうかは不明ですが.本品は分子量が大きいため.一般に母乳中に取り込まれることはほとんどなく.消化管での活性作用はないため.乳房への悪影響はないと考えられます。
3.3 クマリン類
このクラスの薬剤は.経口投与により生体内でゆっくりと長時間抗凝固作用を発揮し.試験管内では無効なビス・クマリンに代表される。 類似薬としてエチルビスクマリン（新規ビスクマリン）.ワルファリン.ビンブラスチンクマリン（新規抗凝固剤）などがある。 これらは基本構造が似ており.抗凝固の原理も同じで.いずれもFDAのクラスXに分類されている。 ビタミンKと化学構造が非常に似ているため.ビタミンKとの競合拮抗作用によりビタミンKの利用を妨げ.肝臓でのプロトロンビンや凝固第III.IX因子の合成を阻害すると考えられています。
クマリンは胎盤を通過する可能性があり.妊娠中の使用は胎児の奇形や出血を引き起こす可能性があります。 妊娠初期.特に妊娠6週および12週におけるクマリン類の使用は.中枢神経系および眼の欠損に加えて.鼻の低形成および点状骨端症を特徴とする胎児ワルファリン症候群（FWS）の発症につながる可能性があります。 妊娠初期にクマリンを使用した妊婦の263例をまとめた文献があり.正常児167例.自然流産41例.死産・新生児死亡17例.FES27例.中枢神経系などの奇形11例を出産しています。 胎児の流産や異常の発生率は37％という高いものでした。
妊娠中期に本剤に曝露された208名の妊婦のうち.175名が正常な赤ちゃんを出産しました（87％）。 クマリンは母乳中にほとんど移行せず.母乳を飲んでいる子供への影響はなく.米国小児科学会はクマリンを服用している女性でも授乳を続けることができると考えています。
3.4 インダンディオン誘導体
インダンジオンは経口長時間作用型抗凝固薬で.アニソドンやベンジンダンジオンなどのクマリンと類似した作用を持ち.FDAではクラスXに分類されています。 Benzindanedioneは重篤な毒性副作用（顆粒球減少症.黄疸.腎症など）があり.場合によっては死に至ることもあるので.現在ではほとんど使用されていません。 したがって.クマリン系薬剤に不耐性のある人にのみ使用する必要があります。
これらの薬剤は胎盤を通過するため胎児に悪影響を及ぼす可能性が高く.胎児への安全性に関する情報は乏しいのが現状です。 米国小児科学会は.これらの薬剤が乳房に移行し.男性乳児に広範な陰嚢血腫を引き起こす可能性があるため.授乳中の母親には授乳を禁忌とすべきであると考えています。
ヘパリンは母児ともに安全であり.第一選択とすべきですが.ヘパリンは経口投与では効果がないため.妊娠中に長期の予防的抗凝固が必要な場合は.ヘパリンは妊娠初期から満期近く.クマリン系抗凝固剤は妊娠14週から36週に投与し.胎児に対する副作用や催奇形性の可能性を家族に説明する必要があります。
3.5 アスピリン
別名：アセチルサリチル酸.FDAによるクラスCに分類される。 アスピリンは.産科領域において.血栓塞栓症の予防だけでなく.悪阻の予防や抗リン脂質症候群の治療にも使用されています。 非ステロイド性抗炎症薬で.血小板中のプロスタグランジン合成酵素を阻害する作用がある。 経口で完全かつ迅速に吸収されます。 作用発現は投与後速やかに起こり.血漿中濃度のピークは2時間に達する。
アスピリンは.主に2つのプロセスで血小板凝集を抑制する。第1に.血小板凝集を誘導する主要物質であるトロンボキサンA2の合成と放出を抑え.第2に.血小板膜糖タンパクをアセチル化して血小板機能を阻害する。
妊娠中の血栓症予防には.1日25～100mgのアスピリン経口投与が必要なだけです。 最近の研究では.少量のアスピリン（50-80mg/日）が悪阻の発症予防や胎児の子宮内発育遅延の予防に有効であると報告されているものもあります。 抗リン脂質症候群による流産・子宮内死産に対する低用量アスピリンの治療効果については.文献的に報告されています。
アスピリンは胎盤を通過するため.妊婦がアスピリンを使用した場合.胎児血液中の薬物濃度は母体血液中の濃度を超える可能性があります。 アスピリンが胎児に対して催奇形性があるかどうかは.これまで議論されてきた。 現在では.少量であれば胎児への催奇形性はないと考えられています。 米国のNational Perinatal Collaborative Programによると.妊娠初期にアスピリンを使用した妊婦14,864人と妊娠全期間にアスピリンを使用した妊婦32,164人を対象にした調査では.胎児に対する催奇形性は認められませんでした。
しかし.本剤を長期間.大量に使用すると.母子の凝固機能障害を引き起こし.周産期の乳児の罹患率および死亡率を高め.さらには胎児の奇形につながる可能性があります。 アスピリンの使用.特に分娩前後は新生児の頭蓋内出血を引き起こす可能性があり.臨床上慎重に使用する必要があります。
アスピリンは少量であれば母乳に取り込まれる可能性があり.米国小児科学会は授乳中の女性でも授乳を続けることができると考えていますが.乳児への悪影響の可能性については注意が必要です。
3.6 ジピリダモール
別名：パンセンタイン.ジピリダモール.FDAによるクラスBに分類される。 ジスルフィラムは.血小板凝集抑制作用に加え.血管拡張作用があり.狭心症の患者さんに臨床的に使用されています。 心臓弁膜症や人工弁置換術を受ける妊婦の血栓症予防に使用することができます。 充血の発生率.胎児および新生児の罹患率.死亡率は.アスピリンより低い。 現在までのところ.本製品の使用による胎児の奇形の報告はない。 ジピリダモールが母乳に移行することはほとんどなく.授乳中の母親は本剤で授乳を続けることができます。
3.7 インドメタシン
FDAのクラスBに分類される抗炎症性疼痛剤としても知られている。 インドメタシンは.血小板凝集抑制作用があるにもかかわらず.血栓塞栓症予防のために臨床的に使用されることは少なく.産科領域では主に早産や羊水過多の治療に使用されています。
本剤の長期大量投与.あるいは妊娠34週以降.胎児が2000gを超えてからの使用は.胎児の動脈管早期閉鎖.新生児の原発性肺高血圧症.胎児の腎機能障害につながることが文献で報告されています。
したがって.安全性の観点から.現時点では妊娠32週以前および他の薬剤が禁忌の場合にのみ.本剤の短期使用を検討すること。 動物実験では.妊娠中のラットに肋骨の癒合.椎骨の異常などの骨の変形が観察されているが.ヒトでは同様の影響は報告されていない。 インドメタシンは母乳中に移行することがあり.本剤を大量（200mg/日）服用後.授乳を継続した授乳婦に痙攣が発生したとの報告がある。 米国小児科学会は.授乳婦が本剤を常用量投与された場合.授乳を継続することができると考えているが.乳児への副作用の可能性に注意すること。
3.8 ストレプトキナーゼ
FDAのクラスCに分類される。 分子量が47,000であるため.胎盤を通過する可能性が極めて低く.胎児への線溶作用もありません。
理論的には，妊娠12週以前の血栓溶解療法の適用は胎盤の着床を阻害する可能性があるが，臨床的には確認されていない。 文献上.妊娠9週から38週の間に様々な血栓塞栓症の妊婦にストレプトキナーゼを投与した166例では.胎児への催奇形性は認められず.胎盤剥離や分娩前出血の発症も認められませんでした。 したがって.血栓溶解療法が適応となる場合.妊婦に使用しても安全である。
ストレプトキナーゼは分子量が大きいため.母乳に移行する可能性は極めて小さい。
3.9 ウロキナーゼ
FDAのクラスBに分類される。 分子量が3万を超えるため.胎盤を通過することはほとんどありません。 肺塞栓症の妊婦にウロキナーゼを投与し.健常児を出産した症例がいくつか報告されています。 妊娠中の血栓溶解療法はこれまでに200例弱の報告があり.その大半でストレプトキナーゼが使用されており.今回のデータから胎児へのリスクは考えにくいと思われます。 ウロキナーゼが母乳中に移行するかどうかは不明であるが.本剤は分子量が大きいため母乳中に移行する可能性は極めて低く.授乳婦の胎児への影響はほとんどないと推定される。 血栓溶解剤の胎児への影響は考えにくいが.出産前又は出産後1週間以内に本剤を使用すると.重篤な子宮出血を起こす可能性があり.妊娠18週以前に使用すると胎盤剥離の危険性がある。