rhGHの臨床応用：成長ホルモン（GH）は.下垂体前葉の成長ホルモン細胞から分泌されるタンパク質ホルモンです。rhGHは正常な成長に不可欠で.心臓.腎臓などの機能.皮膚.内臓.骨.筋肉.性腺などの成長・発達に重要な役割を果たすとともに.人体の糖.脂肪.タンパク質の代謝に大きな影響を及ぼしています。 また.糖質.脂質.タンパク質の代謝にも大きな影響を与えます。 成長ホルモン分泌不全は.インスリン分泌不全による糖尿病ほど命にかかわるものではないが.低身長.骨粗しょう症.筋肉の形成不全.心血管疾患のかかりやすさ.性の形成不全.老化のしやすさなど一連の異常の原因となりうる。 効果はあるものの.入手は容易ではなく.収量も少なく.死因も個人差があり.重篤な感染症に感染する危険性もあり.患者の治療のニーズには応えられなかった。 遺伝子組換え技術で作られたヒト成長ホルモン（rhGH）が正式に販売され.臨床でよりよく使われるようになったのは.1985年になってからです。遺伝子組換えヒト成長ホルモン（rhGH）は.下垂体性GHDの治療に広く使用され.より良い効果と経験を得ることができました。 低身長の原因に関する研究が進むにつれ.rhGHの使用は.先天性卵巣低形成（ターナー症候群）.妊娠適齢期小児.プラダーウィリー症候群.慢性腎不全.思春期早発症の補助療法など.GHD以外の低身長の治療にも拡大されています。世界で最も厳しい医薬品審査機関である米国食品医薬品局（FDA）が承認した成長ホルモンの適応症は.1985年 小児成長ホルモン分泌不全症（GHD） 1993年 腎移植前の慢性腎不全 1996年 HIV感染関連不全症候群 1996年 ターナー症候群 低身長症 1997 成人のGHDに対する補充療法 2000 Prader-Willi症候群 2001 小児妊娠期（SGA） 2003 特発性低身長症 2003 短腸症候群 2006 GHDでない小児のSHOX遺伝子欠損 近年.rhGHは老化防止や体重減少治療にも優れた効果があることがわかり.オランダの研究において オランダの研究で.rhGHが精神発達に有益な影響を与えることが示唆されました。 GHは分子量約22KDのタンパク質であるため.経口摂取すると分解される。 分解された後はGHではなくなるし.ある方法で分解されずに経口摂取しても.分子が大きいと消化管から吸収されない。 糖尿病患者さんが使うインスリンと同様.経口製剤を作ることができるのは人類の夢ですが.近い将来実現することはないでしょう。現在.rhGHはインスリンと同様に.凍結乾燥粉末をメーカーから配布される注射用水に溶かし.インスリン針（BD針）で1日1回.就寝1時間前頃に注射して使用します。 この水は.通常のBD針や場合によってはノボペンで注入することも可能です。 BD針は非常に細い針で.漢方で使う鍼よりも細いので.ある程度は痛みはわからないと思います。 痛い鍼を見たことがある人はいますか？正常な人の場合.GH値は通常.血中では非常に低く.夜間の深い睡眠時に数回のピークが生じるだけです。 GHが不足しているかどうかを判断するには.通常の値を確認するだけではGH値を反映せず.薬剤刺激試験（刺激試験）や少量の採血（通常は静脈注射の痛みを何度も軽減するため.点滴針を一般的に使用）を常に行い成長ホルモンの分泌ピークを計測しなければなりません。 GHが欠乏しているかどうかの判断基準は.ピークのレベルである。GHのピーク値は非常に低いのですが.ピーク値は通常の50倍以上にもなり.半減期（血中の濃度が半分になるまでの時間）も非常に短く.通常20分程度しかないため.GH不足でもGHが増えすぎたり.治療量を適用しても自身のGH分泌に影響が出ることはありません。 思春期中期の平均的なピークは22.4ng/mlで.これは成人の2倍以上である。 思春期中期では.1日に分泌される総量は60ug/kg/dayとなり.これは成人の3倍以上である。 正常な治療量と正常な人の1日の総分泌量はまだ一定のギャップがありますが.適切な時間の適用で.独自の分泌ピーク重複.より正常な分泌ピークを達成することができます.生涯高い役割と GH ピークの通常の代謝の効果的な改善を再生する必要があります。 2003年.FDAはrhGHを非GH欠損者の特発性低身長（ISS）の治療薬として承認しました。 非GH欠損者への使用が正式に承認された以上.少なくとも安全性が高く.有効であること.そのどちらかが不可欠である。ISSの原因は不明であり.複合的な基礎的要因によるものと思われる。GHの総分泌量の不足または障害.GH活性の低下.GH受容体の異常.変異または感受性低下.インスリン様成長因子-1（IGF-1）の相対的欠乏が考えられます。 生化学的.遺伝学的検査技術の向上により.将来的にはISSの病因が徐々に特定される可能性がある。その他の適応症：①慢性腎不全.②肝不全.③拡張型心筋症.④外科領域：熱傷.重症外傷.術後.全身静脈栄養など.⑤免疫機能の改善.⑥その他：抗老化.特定の不妊症。投与量と治療期間：投与量と治療期間は.疾患の種類.年齢.治療時の骨年齢によって異なる。 中国での全体的な状況としては.海外と比較して投与量が少なく.治療期間が短いことが挙げられます。推奨参考量：GHD：未就学児および学童期には0.1～0.12u/kg/d.思春期からは0.15u/kg/d以上まで適切に増量されます。 ISS.SGA.TSなどの他の疾患では.開始用量は0.15u/kg/d程度.思春期には0.2u/kg/dまたはそれ以上となります。治療期間は疾患によって異なり.身長欠損の程度や子どもや両親の希望などの要因を考慮する必要があります。 思春期早発症の子どもへのrhGHの使用 思春期早発症は最終身長に影響し.発症が早いほど影響が大きく.特に急速に進行する思春期早発症の場合は注意が必要です。 現在.海外では思春期早発症患者の約2/3にGnRH-aとrhGHの併用が行われています。思春期小人症患者への高用量rhGHの使用について：2003年.米国FDAは思春期小人症患者の治療に0.3u/kg/dの高用量を承認しました。 中国での一般的な投与量は.0.15～0.2単位/KG/日であり.比較的少量で効果がある。思春期における高用量の理論的根拠：1.加齢に伴うGH分泌の変化.2.思春期の身長の伸びは最終身長に大きな影響を与える.3.GnRH-a適用後のrhGHに対する筋肉の感度の低下。 GHが禁忌または慎重に使用されるべき条件：活動性の腫瘍.重度の合併症を伴う糖尿病.ダウン症.ブルーム症候群.巨赤芽球性貧血.など。家族に腫瘍や糖尿病の病歴があっても.成長ホルモンの使用は禁忌ではありません。 世界の主要な小児内分泌学会は.2007年にメキシコで.成長ホルモンが腫瘍を誘発しないとのコンセンサスを得ています。 rhGHの有効性の分析：rhGHの臨床的有効性はGH欠乏症の人に最も顕著です。 他の疾患がない場合.思春期前の骨年齢が小さい人では.一般的に年間8-14CM.ごくまれに年間20CM程度まで成長することがあり.生涯身長を5-7CM/年伸ばす効果が一般的にあります。 骨年齢が高くなるにつれて.rhGHの適用後の成長率と生涯身長の増加の振幅は徐々に減少し.一般に初潮後の最初の1年間は.女子の年間成長率は約6-9CMにすぎず.生涯身長の年間増加量は3-4CMとなります。 初潮から2年以上経過すると.基本的に骨年齢が閉じてしまい.それ以上の治療の機会はありません。 男子の声変わり後は.初潮後の女子と同様に.自身の成長速度が低下し始め.治療効果が徐々に低下していきます。 中止の指標は女児と同じです。 また.成長ホルモン分泌不全症（GHD）は.完全型（興奮試験でのピークGHが5ng/ml未満が正常）と部分型（興奮試験でのピークGHが5～10mg/ml）に区別され.完全型GHDは部分型よりも比較的治療効果が高い。GHDの場合.原因の解決が困難なため.理論的には生涯にわたって薬物療法を行う必要があります。 しかし.GHDの害はすぐに明らかにならないことが多いため.小児期に無償で使用されている国を含め.現在は国内外ともに.治療によってより正常な身長が達成された後.薬剤を中止するのが現状です。 成人期には.例えば大きな手術や.GHの不足により傷の治りが悪くなるような重篤な火傷の場合などに使用するのが適切である。rhGH治療の明らかな経過はなく.適用期間は治療時の同年齢層の身長と正常身長の差に依存し.差が大きいほど治療の総期間は長くなります。 GHの使用は早ければ早いほどよく（2歳未満を除く.子どもの成長は成長期によって調節が異なり.1歳までは代謝軸が子宮内成長を調節し.1歳以降は徐々にGH軸に移行し.2歳以降は主にGHが調節するため）.低身長の症状の早期改善は.低身長による自尊心の低下や低評価の解消につながる。 小人症の症状を早期に改善することで.小人症による自尊心の低さや引きこもりを軽減することができ.正常な成長につながりやすくなります。 ただし.年長児のように成長率が低すぎる場合は.使用を中止する必要はありません。 2～3年間使用し.年齢的に正常な身長かそれより少し高い身長になった時点で使用を中止することができます。 その後.身長が再び著しく低下したときに継続することができます。特発性小人症（ISS.一部の家族性小人症を含む）では.GHが欠損していないため.低身長の原因はGH分泌障害やGH軸の他の異常（IGFの変換や活性が低い.GHやIGF受容体の感受性が低いなど）によることが多いです。 その影響は.一般にGHD患者よりもわずかに悪い。 思春期前の子どもでは.年間成長率は通常約7～12CMにすぎず.生涯身長の年間増加量は通常3～5CMです。ターナー症候群（TS）はX染色体の欠如による先天性疾患であるため.未治療の生涯身長は140cmを下回ることが多く.染色体異常を変えることができないため.身長を伸ばすことが主な治療となる。 TSはGH欠乏症を伴うことが多いが.一般にISSより効果が低く.TSには完全型とキメラ型があり.キメラ型は完全型よりやや効果が高く.数例ではISSより優れていることもある。SGAは主に子宮内発育遅延による出生時の体長・体重の低さが原因であり.SGAに対するrhGH治療はISSと同様の有効性がある。軟骨異形成の場合も.生涯身長が低すぎることがあり.有効な治療法がないため.治療としてrhGHを用いることが一般的です。 しかし.治療効果は低く.効能も確実とは言えない。ラッセル・シルバー症候群.クッシング症候群.糖尿病性小人症.フェニルケトン尿症（PKU）.ムコ多糖症.先天性副腎皮質過形成などに対して。rhGH治療も現在推奨されていますが.結果はさまざまで.少数の治療はまだ有効ですが.ほとんどは無効です。ラロン症候群（完全GH受容体不感症）と骨形成不全症に対して。 ラロン症候群は小人症の約0.5％を占め.GH欠乏症と関連することが多い。 これは他の病気でも同じことが言えます 成長ホルモンは骨の成長を促進するのか？成長ホルモンは骨の成長を促進するとよく言われますが.これは明らかに誤解で.2007年にアメリカ.ヨーロッパ.アジア太平洋地域の世界有数の小児内分泌学会の専門家がメキシコで開催した会議で.通常量の成長ホルモンは骨の成長や性発達を促進しないとのコンセンサスに達しました。 このような意見を持つ人がいるのは.主に一方的な理解によるものです。 成長ホルモンは成長ホルモン欠乏症の子どもに使われることが多く.そのような子どもでは骨年齢が低いことが多く.成長ホルモンをかけて成長ホルモンを正常化した後は.遅れていた骨年齢が正常な骨年齢に近づく傾向があり.骨年齢の成長を促進すると誤解されやすい。 投薬期間もあるため.薬剤の効果で問題が生じていると考えやすい。 現在では.男の子にアロマターゼ阻害剤を使用すると（女の子には不向きで.男の子らしさが出やすいため）.アンドロゲンのエストロゲンへの変換を防ぎ.骨年齢がほとんど上昇しない（まだ正式に認可されていないため.臨床では使用せず.研究用のみ）ことが十分証明されていますが.ゴナドトロピン放出ホルモンスパイク（GnRHa）ほどには成長を阻害しないためアロマターゼ阻害剤の量は 成長ホルモンの分泌.成長ホルモン受容体の感受性を抑制する。 このことから.骨年齢の伸びは主にエストロゲン（男子にも存在する）に関係していると考えられます。 さらに.成長ホルモンは真の思春期早発症の治療のためにゴナドトロピン放出ホルモン（GnRHa）と併用されることが多く.骨の成長を著しく促進するのであれば.思春期早発症には用いられないと考えられます。 高ガンマグロブリン血症として知られる巨人症の患者さんは.一般に思春期早発症や骨年齢早期閉鎖はなく.成長ホルモンが骨年齢の成長を促進すれば.巨人症の患者さんが巨人になることはない。 また.成長ホルモンが骨年齢の成長を著しく促進するのであれば.生涯身長を伸ばすために使用されることはないでしょうから.FDAは生涯身長を伸ばすための使用をまだ認めているのでしょうか。 また.多くの人々が長期間の使用に多額の費用を費やしているのでしょうか？ rhGHで治療した患者の有効性が低い理由として考えられるのは.次のようなものです。 i. 診断を再評価する必要がある：成長ホルモンに感受性のない疾患.より多くの投与量を必要とする疾患なのに投与量が少ない.等々です。ii.治療へのアドヒアランスが悪いこと。iii.他の併存疾患の影響。IV.甲状腺機能低下症の可能性。V.同時使用する他の薬剤の影響（副腎皮質ホルモン.性ホルモンなど）。注入技術に問題がある。骨端がすでに閉じている。その他：心理的要因.過度のストレス.食事や運動が影響する。x. GH または IGF 受容体不感症または Laron 症候群の可能性：薬物の品質.薬効の輸送または保存過程が損なわれている。IGFは成長ホルモン適用の安全性を示す重要な指標であるだけでなく.成長ホルモン投与量調整のための信頼できる根拠でもあります。 現在では.IGFの結果は.従来の固定量よりも成長ホルモンの投与量を調整するのに有効であることが研究によって示されています。 特記事項：上記の有効性の分析は.あくまでも大多数の人に起こりうる結果であり.個人差が大きく.また.病気による他の未チェックの影響があるかもしれないので.絶対視するべきではありません。 また.平時と同様に投薬期間中も病気のリスクがあり.時々体調を崩すと確実に効能に影響するため.本人が協力的であることが重要である。