腫瘍の増殖や転移は腫瘍の血管新生と密接な関係があり.血管新生阻害剤とインターベンション治療を組み合わせることで.血管の多い腫瘍の治療に新しい道を開いています。 したがって.抗腫瘍血管新生は.腫瘍治療において極めて重要な価値を持つ。 本稿では.血管新生阻害剤と腫瘍への介入という問題について.以下に簡単にレビューする。 1.腫瘍血管新生 1. 1メカニズム 1971年.Folkman [2]は腫瘍の成長が血管に依存していることを発見し.腫瘍血管新生を抑制することで腫瘍を治療できるという仮説を提唱した。 数多くの研究により.腫瘍の血管新生は複数の因子が関与する複雑なプロセスであり.基本的なステップ[3]は.(i) 腫瘍組織からの血管新生刺激因子の放出. (ii) 血管周囲の細胞外マトリックスの再構築と基底膜分解. (iii) 内皮細胞の増殖と移動. (iv) 血管新生.などです。 腫瘍の血管新生は.正の調節因子と負の調節因子によって制御されている[4]：線維芽細胞増殖因子（FGF）や血管内皮増殖因子（VEGF）などの正の調節因子が上昇すると.血管新生機構が活性化され.負の調節因子.例えば.アンジオステーション.エンドイオステーション.血小板因子-4 (PF-4) )などは.血管新生を抑制する役割を担っています。 腫瘍の血管新生を制御するこれらの制御因子を研究する際に.「血管新生スイッチ」という概念が生まれた [5] 。 これは腫瘍発生の初期にスイッチが入り.腫瘍の潜伏期には正負の因子が動的なバランスを保っている.すなわち休眠状態である。 1.2 腫瘍の成長.転移.予後に対する血管新生の影響 腫瘍の成長には.栄養と酸素のための血液供給が必要である。 腫瘍成長の血管新生前の段階では.新たな血管新生はなく.腫瘍は主に酸素と栄養素を得るために細胞の拡散に頼っている。血管新生段階では.腫瘍は腫瘍内血管新生により指数関数的に成長し.遠隔転移が可能になる [3] 。 腫瘍の転移は.複雑な多段階プロセスであり.次のように分けられる[6]：（i）腫瘍細胞が一次焦点から剥離する；（ii）基底膜を分解して外側に浸潤し.移動して血管内皮細胞に接着する；（iii）循環系に入って血流とともに遠くの血管壁に到達して留まる；（iv）血管壁を越えて細胞外基質に入り.最後に特定の組織または器官に転移性焦点を形成する。 さらに.原発腫瘍を取り巻く微小環境における様々な分子機構（成長因子.サイトカイン.タンパク質加水分解系など）の調節障害は.腫瘍の微小血管新生と転移の発生に本質的に関係している [7]. 新生内膜の組織構造には平滑筋細胞や神経終末がなく.内皮基底膜が不完全であるため.腫瘍細胞が侵入しやすくなっています。 微小血管の数が多ければ多いほど.腫瘍細胞が血液循環に入るチャンスは増える。一方.腫瘍血管内皮細胞は正常内皮細胞の50倍の頻度で分裂するため.腫瘍組織が新しい血管網を形成するのは極めて容易であり.新生血管網は腫瘍の転移に道を与え.腫瘍の増殖に多くの栄養分を与えるため.原因と結果が交錯する悪循環になる。 さらに.血管新生自体にもある程度の組織浸潤性があり.腫瘍細胞は新生血管が開いたコラーゲンの亀裂に沿って浸潤することがあります。 浸潤によって形成される転移の数は.血管系に入り込む腫瘍細胞の総数と正の相関がある [8] 。 腫瘍の血管新生の程度を測定する場合.微小血管密度カウントは代表的な定量的指標である [9]． 腫瘍の微小血管密度（MVD）の増加は.浸潤性転移を含む腫瘍の悪性度の著しい上昇と関連しています。 造血阻害剤の投与は.腫瘍の成長と転移を有意に抑制し.微小血管密度を減少させ.腫瘍を持つ動物や患者の予後を改善することができます。 VEGFとMVDはともに乳がんの有効な予後指標であり.MVDは乳がんを予測するための独立した因子である可能性があります[11]。 腫瘍血管新生阻害剤は血管新生のあらゆる側面をターゲットとしており.腫瘍の成長と転移を制御する血管新生阻害剤の開発は.腫瘍の予防と治療における新しい取り組みとなっている [2]: (i) 内皮細胞が周囲の間質を分解する能力を阻害する. (ii) 内皮細胞の機能を直接阻害する. (iii) 血管成長因子の合成と放出を阻害しその効果に対抗する. (iv) 内皮細胞の表面におけるインテグリンの挙動を阻害する.。 (iv) 内皮細胞表面におけるインテグリンの挙動を阻害する。 抗血管新生作用を有するいくつかの薬剤が開発されており.主に2つのカテゴリーに分けられる[12]：第1のカテゴリーは特異的薬剤.すなわち腫瘍血管内皮細胞を特異的に阻害することができるが.非内皮細胞には影響を及ぼさない.例えばTNP-470.アンジオステーション.PF-4.エンディオステーションなど。第2のカテゴリーは非特異的阻害剤.すなわち腫瘍血管内皮細胞を特異的に阻害できるが非内皮細胞には影響を与えない。 つ目のカテゴリーは非特異的阻害剤.すなわち内皮細胞と腫瘍細胞の両方を阻害する血管新生阻害剤で.例えばIL-12やIFNなどである。IL-12はT細胞やNK細胞を活性化してIFN-αを分泌させ.低毒性で貪食能や殺人能力を向上させ.抗腫瘍血管新生効果を有する[13]。 抗がん剤の観点からは.2番目のクラスの薬剤がより優れており.腫瘍の血液供給を制御し.腫瘍細胞に対して毒性効果を発揮することができるが.非腫瘍細胞にも多くの副作用が生じるため[5].臨床での長期適用が制限される。 インターベンショナルラジオロジー（IVR）は.内科.外科に次いで急速に発展してきた第3の主要な臨床治療技術である[14]。 インターベンショナルラジオロジーは.腫瘍の治療において非常に重要な役割を担っている。 1980年代初頭.陳興栄.劉子江.林桂が肺癌の治療に気管支動脈灌流を初めて導入し.その後.他の腫瘍のインターベンションが続き.最も成功したのが肝癌治療の肝動脈塞栓・化学療法で.中・末期の肝癌に対する第一選択となった。 インターベンション治療は.腫瘍の総合的な治療において欠くことのできない重要な手段である[15]。 しかしながら，腫瘍を治療するために用いられる様々な方法の単独での効果は満足できるものではなく，腫瘍のインターベンション治療においても同様であり，マイクロカテーテルの材質，手術手技，灌流薬，塞栓物質など，さらなる改良が必要な問題が残されている． 3.2 腫瘍インターベンション治療における血管新生阻害剤の包括的応用 腫瘍血管新生阻害剤の研究が進み.臨床試験の範囲が徐々に拡大するにつれ.血管新生阻害剤は.腫瘍細胞を直接殺す従来の化学療法薬に比べて.以下の利点がある [16]: 1）血管新生阻害剤は血管内皮細胞に直接作用するが.従来の抗がん剤は組織中に広がる際に組織の壊死.線維化.組織内高血圧の影響を受けている。 (2) 血管内皮細胞は遺伝子型が安定した正常細胞であり.薬剤耐性を持ちにくいが.腫瘍の遺伝子型は不安定で薬剤耐性を持ちやすい。 (3) 血管内皮細胞は原発巣と二次腫瘍で同じだが.原発巣と二次巣では腫瘍細胞の生体行動が大きく異なり.化学療法に対する反応が異なる。 (4) 腫瘍血管内皮細胞の増殖は正常組織より何倍ものスピードで起こる。 血管新生阻害剤の正常組織への影響は穏やかである。 腫瘍血管新生阻害剤は.上記のような利点があり.近い将来.より有効な手段となる。 手術.放射線治療.通常の化学療法.インターベンションと組み合わせることで.単一の手段よりも強い抗腫瘍効果を発揮することができる。 特に.インターベンショナルラジオロジーでは.カテーテル技術により.腫瘍に供給する直接血管を選択的または超選択的に挿入し.灌流または灌流＋塞栓術.化学療法ポンプの設置により.全身の薬剤濃度が低いうちに腫瘍の局所薬剤濃度を高め.副作用も少なくすることができる。 腫瘍の血管密度は低下し.腫瘍周囲の側副血管も大きく減少しました。 AngiostationとEndostationは.最も強力な血管新生阻害剤の一つであり [9].1997年にO’Reilly [18] は.Endostationが転移と原発腫瘍の移植を阻害することを証明した。 EndostationはコラーゲンX VIIIを加水分解して生成される。57例の肝細胞癌組織でコラーゲンX VIIIが検出され.MVDが低く腫瘍が小さく.術後2年以内の再発率も低いことがわかった[19]。 AngiostationとEndostation因子の複合的な介入が腫瘍患者にとって恩恵となり得るとすれば。 膵臓がん.非小細胞肺がん.乳がんの治療に第III相臨床試験で使用されているマリマスタット（BB-2516）[2]は.介入と組み合わせることでより効果的です。α-インターフェロン（IFN-α）は血管新生因子をブロックする新しい血管形成阻害剤で.FGFからVEGFへの生産を阻害することで第IIおよび第3相臨床試験が行われています。 TNP-470 では IL-12 は血管新生促進阻害剤によって誘導される p10 産生を増加させることができ.抗腫瘍血管新生機能を有している。 マウスIL-12遺伝子をコードする組換えアデノウイルスをコード化したマウスモデルに適用したところ.IL-12は腫瘍の成長を有意に抑制し.その効果は免疫攻撃とは無関係であることが明らかになった［21］。 VEGFは.腫瘍内の壊死と低酸素の領域周辺でより顕著に上昇し.TACE後にVEGFレベルの上昇が観察されている [22]． VEGFアンチセンスcDNAを使用して血管新生促進作用を阻害すると.肝細胞癌の成長が抑制されることが確認された [23] 。 腫瘍の血管新生を直接かつ効率的に阻害する腫瘍血管新生阻害剤と.腫瘍細胞を直接死滅させる従来の化学療法剤の使用と.腫瘍を治療するための低侵襲.迅速かつ高効率な介入という利点の組み合わせは.腫瘍の介入治療における新しいブレークスルーであることは間違いありません。 外科的切除の前に腫瘍を縮小させることが可能になり.同時に手術中の貧血や失血の症状を軽減することができるのです。 4.問題点と展望 腫瘍の血管新生を抑制することは重要な抗腫瘍戦略であるが[24].まだ実験の初期段階にあり.その臨床的価値を十分に評価することは非常に難しく[25].基礎理論と臨床応用に関するさらなる研究・探求が必要である。 血管新生阻害剤とマイクロカプセル化技術および/または放射性核種標識技術の組み合わせは.より優れた統合的な腫瘍治療として期待されることが想定される。 ヒトゲノムのマッピングに成功し.ヒトゲノムプロジェクトが進行し.分子生物学的手法が継続的に改善されることにより.腫瘍治療における革命的なブレークスルーが起こり.ヒト腫瘍征服のプロセスが大幅に短縮されると信じています。