I. 「ゴールドスタンダード」の起源 臨床の現場では.診断も治療も冠動脈造影の結果という「ゴールドスタンダード」が厳格に守られている。 冠動脈造影検査で血管の直径の50％以上の狭窄を認めた場合.冠動脈疾患と診断される。 心電図.心エコー.MRIなど他の診断法が陽性でも.血管造影で50％未満の狭窄が認められれば.他の結果は偽陽性と見なされ.逆に他の検査が陰性でも血管造影が陽性であれば.他の結果は偽陰性と見なされます。 一方.治療基準は.狭窄度70％以上では介入.70％未満では介入なしとされています。 つまり.冠動脈造影による内腔径の狭窄の程度によって.すべての意見が分かれるのである。 ゴールドスタンダード」は.1974年にAmerican Journal of Cardiologyに掲載された犬の実験に由来している。 そこで生まれたのが.冠動脈血流予備量（FFR）という概念です。 この研究では.安静にしている犬の冠動脈を結紮し.徐々に狭窄させて完全閉塞に至らせた。 冠動脈の血液量は自己調節しているので.冠動脈が直径の80%以上狭窄したときのみ.安静時の流量が変化する。 冠動脈を最大まで拡大してから結紮すると.血液量は安静時の4〜5倍になり.冠動脈が50％の狭窄に達すると.血流が大きく変化し始める。 数年にわたる臨床の場で.この検査は犬からヒトへのトランスレーショナル・メディシンの発展につながったのです。 現在の心臓病学では.血管径の50％以上の狭窄を血行力学的狭窄.85％以上の狭窄を重症狭窄とみなしている。 そして.これらは上記の研究から導き出されたものです。 臨床では.冠動脈の重要な狭窄は.すぐに虚血性狭窄に変化してしまう。 II.冠動脈疾患に関連する研究 最近の臨床試験（動物実験および患者別試験）により.慢性冠状動脈狭窄と心筋虚血の間には直接的な関係はないことが示されている。 冠動脈狭窄と虚血性心疾患を同一視し.両者を対応させて扱うことは.問題を単純化しすぎている。 これは.心筋虚血の証拠があっても画像上冠動脈狭窄病変がない患者さんが多く.逆に.狭窄がひどくても胸痛などの心筋虚血の症状がない場合もあるからです。 経験豊富なインターベンショニストは.慢性閉塞性病変の患者の多くは虚血症状を持たないことが多く.冠動脈インターベンションを受けた患者の多くは.短期間のうちに虚血症状を持ち続けたり.再インターベンションを必要とすることを認識しておく必要がある。 全体として.狭窄を緩和しなければ.患者の予後はあまり改善されない。 2008年のAtherosclerosis誌に掲載された研究では.虚血症状を有する163人の患者に対して冠動脈造影が行われた。このうち105人は冠動脈狭窄を有していたが程度は軽く.閉塞性狭窄はなかった。39人は有意な冠動脈狭窄を有していたが.15人だけが流出制限病変であり.負荷試験の結果は正常であった。 これは.病変と虚血の間の深刻な逆説的現象を示唆している。 急性冠症候群で死亡した患者の大半は.血管内腔の狭窄が進行したのではなく.プラークの破裂が原因で死亡していることがわかった。 STEMI患者の大半はプラーク破裂に内腔を閉塞する血栓を併発して死亡したが.NSTEMIや不安定狭心症の患者には閉塞性血栓はなく.急性冠症候群の原因はプラークの破裂と侵食であった。 2000年以降に冠動脈以外の心臓疾患（自殺.交通事故など）で死亡した患者の死後検査の結果.グレード2以上の冠動脈プラークを持つ若い男性の60％は虚血性心疾患でなかった。急性または慢性虚血性心疾患患者の90％は重症狭窄を有していたが.対照者すなわち虚血性心疾患のない患者の50％が重症狭窄を有していたので.重症狭窄症 急性冠症候群の患者212人のうち.1/3は心血管系が正常であった。 1999年に発表されたGUSTO IIb試験では.STEMI患者の7％から10％が冠動脈疾患を有しておらず.NTSTEMI患者では.若い患者の4％から9％が心筋梗塞を有しているが冠動脈疾患を有しておらず.さらに不安定狭心症の割合が大きく.男性の14％.女性の30％が狭心症を有しているが冠動脈疾患を有していないことが明らかにされました。 2.治療 冠動脈疾患の治療では.狭窄と虚血のどちらをターゲットとすべきか？ COURAGE試験では.高度に選択された患者の1/3がPCI後にも症状を維持しており.狭心症の発生率.エンドポイントイベント（心筋梗塞.死亡.脳卒中）において.薬物治療群と介入群の間に統計的に有意な差はなかった。 この研究は.冠動脈狭窄が緩和されても.長期的にはPCIが薬物治療と比較してより多くの症状改善をもたらさないことを示唆しています。 FAME試験では.多発性狭窄を有する冠動脈疾患患者1005人を2群に無作為に分け.1群は冠動脈造影により誘導された70％以上の狭窄に対して薬物的ステントによるPCIを行い.他群は冠動脈造影とFFRを用いて心筋が虚血しているかどうか.FFR0.8未満の患者（つまり1群は解剖のみ.2群は機能状態も見る）に対してPCIを行っています。 (すなわち.第1群では解剖学的な部分のみを.第2群では心筋の機能的な虚血の部分も見た）。 1年後のフォローアップでは.両群間にMACEイベントの差が認められ.FFRで虚血が確認されPCI治療を受けた患者は.虚血にかかわらずステントを留置された患者よりも予後が良好であることが確認された。 これは.現代の治療法において.狭窄に対する治療よりも虚血に対する治療の方が患者の予後を改善することを明確に示している。 New England Journal of Medicine誌に掲載された別の試験では.心不全を伴う重度の冠動脈狭窄患者1,000人を対象に.バイパス療法と内科的薬物療法の効果を比較検討したものである。 その結果.両群間に有意差（死亡率.狭心症の改善度など）は認められず.すなわち心不全を合併した冠動脈疾患患者に対するバイパス療法は.患者の予後を有意に改善しないことが判明した。 2010年にAmerican Journal of Cardiologyに発表された研究では.狭心症の患者さん532人を薬物療法を行うグループとPCIを行うグループに等しく分けました。 6年間の追跡調査の結果.死亡率および心筋梗塞の有無に関して.両群間に有意差は認められなかった。 その代わり.（1）1年以内の再疎通治療はPCI治療群で高く.（2）狭心症状は薬剤治療群で高く.（3）硝酸塩使用量は薬剤治療群で高く.有意差がありました。 全体的な結論としては.現代の症状に対して.PCI治療は薬物治療よりも有意に優れているとは言えないということです。 2004年にJACCで発表されたBARI試験は.冠動脈疾患を持たない407人の患者さんを対象に.心筋の損傷や狭心症の症状について評価し.5年後に再灌流を行ったものである。 この研究では.病変は5年の間に急速に進行し.最終的に心筋虚血と狭心症を引き起こしたが.その時に完全な再灌流が行われなかったからではないことがわかった。 軽度の病変の多くは経過観察までにかなり進行しており.血行再建の失敗による心筋虚血は二次的なものであった。 2011年にNew England Journal of Medicineに掲載されたPROSPECT試験は.プラークの進行を見るためにデザインされたものです。 また.脆弱なプラーク（n = 697）を評価した最初の多施設共同臨床試験でもある。 この研究では.介入開始時に小さいからと治療しなかったプラークが.3年後には「違反血管」になる可能性があることがわかりました。 本来の「加害者の船」が起こした事象は12.9％.「非加害者の船」が起こした事象は11.6％であった。 心筋虚血のその他の関連原因 現在のエビデンスでは.虚血性心疾患にはプラーク狭窄以外にも.自然血栓症.冠動脈の痙攣.炎症.微小血管異常.内皮異常.プラーク内の血管新生など他の要因を考慮する必要があるとされている。 132名の患者を対象とした剖検研究では.プラーク表面に自然に形成された血栓の有無は.プラークの種類やその重症度とは関係がないことが明らかにされた。 したがって.プラークが大きいと血栓ができやすいという考え方は成り立たない。 経カテーテル検査を受けた308名の患者を対象に.微小血管または心外膜血管の冠動脈内皮機能異常が急性心血管系イベントを予測することを明らかにした。 血管造影の結果.冠動脈の狭窄に関係なく内皮機能の異常に基づいて心血管イベントが予測されたことから.内皮機能の異常自体が心血管イベントの原因となることが示唆された。 また.プラークが成長する過程で様々な炎症性因子を分泌し.それらが異なるタイミングで介在することによっても.急性心血管系イベントを引き起こすことがある。 これに対して.最近の国際会議では.虚血性心疾患の病態に関する新しいコンセプト.すなわち心筋虚血を中心とした「太陽系」が提唱されている 冠動脈疾患の病態は.「プラーク」から「心筋細胞」中心へと変化している。 重症狭窄以外にも.心筋虚血や心筋梗塞を引き起こす原因は数多くあります。 したがって.専門家は.診断と治療の両面において.「心筋虚血」を中心とした臨床を行い.虚血病変が存在する場合にのみ介入を行うべきであると提言しています。 これまでの教義や実務では.すべて狭窄を中心に考えられてきましたが.それは正しくありません。 心筋虚血をどう評価するかは.次に考えなければならない問題である。 画像診断とは別に.FFRはどのようなガイダンスを持つのでしょうか？ 負荷試験を行い.ST-segment depressionのタイミング.程度.範囲.また画像中の心筋灌流の程度.範囲を観察することで.非侵襲的な評価のための情報を得ることができるのです。 以前は.画像上で狭窄が50%あるかないかで偽陽性・偽陰性を判断することが多かったのですが.現在ではこの「ゴールドスタンダード」に疑問が持たれています。 つまり.臨床の現場では.狭窄以外の心筋虚血のメカニズムを探る必要があるのです。 さらに.患者の個別化治療の必要性や.介入に加え薬物治療による心筋保護の可能性についても.さらなる検討が必要です。 利用可能なエビデンスによると.重度の冠動脈狭窄は虚血性心疾患の要因のひとつに過ぎず.この疾患の複雑な病因は.患者の死亡率と障害を減らすために.さらなる方法論の開発と予防医学の活用が必要であることが示唆されています。 この価値観の転換は.冠動脈ばかりに目を向けていてはいけない.心筋細胞にも目を向けるべきであると気づかされます。 冠動脈疾患の多くの第一人者とガイドライン委員長の国際的な議論を結集した新しい「太陽系」ドクトリンは.安定型虚血性心疾患を見直すべきとし.新しい時代の幕開けを告げています。 これらの議論が.私たちインターベンショナル・カーディオロジー界における考察につながり.ひいては私たちの今後の研究の刺激となることが期待されます。