Medline文献検索の結果.2002年にSmithがタクロリムス軟膏の白斑治療への応用を初めて報告して以来.2006年2月までに白斑に対するタクロリムス軟膏に関する研究論文が15件ありました。その中で.タクロリムス軟膏の白斑治療における臨床効果に関する論文は14件でした。
1.治療状況
1.1 成人白斑の場合
検索可能な文献では.2002年にSmith [1]がタクロリムス軟膏が白斑を治療できることを初めて報告しました。彼は.33歳のアトピー性皮膚炎患者に0.1%のタクロリムス軟膏を投与したところ.タクロリムス軟膏がアトピー性皮膚炎だけでなく白斑も治療できることを見いだしました。この患者はアトピー性皮膚炎と白斑の両方に悩まされており.特に白斑の縁の部分に問題があった。0.1％タクロリムス軟膏で2ヶ月間治療したところ.アトピー性皮膚炎が著しく改善しただけでなく.アトピー性皮膚炎部位の皮膚の白い斑点が色素沈着を示し.18ヶ月の治療で白い斑点の90％が色を取り戻した。2002年 Grimesら[2]は.2人の成人白斑患者に0.1％タクロリムス軟膏を外用し.1人は24歳で.15年前から発症しており.Tanghettiは白斑の15例に0.1％タクロリムス軟膏を外用し.治療1ヶ月半後に13人が色素沈着し.そのうち3人は75％以上色素沈着が回復していることが判明しました。著者らは，より優れた効果を示した患者は，タクロリムス軟膏による治療中に日光浴も行っていたことを明らかにした。著者らは.タクロリムス軟膏は白斑の治療において.紫外線との相乗効果があると結論付けました。
1.2 小児の白斑症
Kanwardら[4]は.白斑を持つインドの子供22人の治療に.0.03％のタクロリムス軟膏を局所的に適用しました。患者の平均年齢は7.2+1.4歳.男子13名.女子9名で.一般的な白斑12例.制限白斑9例.段階的白斑1例.平均期間は8+3カ月でした。全例に0.03％タクロリムス軟膏を1日2回.12週間局所投与した。治療終了時，19例は白斑部にさまざまな程度の色素沈着を示し，3例は変化を認めなかった。色素沈着が生じた19例のうち，11例は病変部の75％を超える色素沈着，5例は病変部の50〜75％の色素沈着，3例は病変部の50％以下の色素沈着であった。また，治療中に痒みや灼熱感を感じた患者は3名のみであり，その他の副作用は認めなかった。著者らは.タクロリムス軟膏の局所塗布は小児の白斑の治療に有効であると結論付けました。Silverberg [5] らは.白斑の小児57人の治療に0.03％のタクロリムス軟膏を適用し.26人の小児に0. 3ヶ月の治療後.頭頸部白斑の子供38人のうち34人（89％）が色素沈着を示し.体幹と四肢の白斑の子供32人のうち20人（63％）が色素沈着を示したことが分かりました。分節性白斑の子どもたちはタクロリムス軟膏治療によく反応し.特に顔面病変はタクロリムス軟膏局所治療の効果が最も高く.94％の効率であることがわかりました。著者らは.タクロリムス軟膏は小児の白斑.特に頭頸部白斑の治療に有効であると結論付けています。
1.3 白斑に対するタクロリムスの光線療法との併用療法
白斑に対する308nmエキシマレーザーと白斑に対するタクロリムス外用薬の有効性はいくつかの研究で確認されていますが.では両者の併用はどの程度有効なのか.Passeronら［6］が調査を実施しました。白斑が43個ある患者14名をA.Bの2群に無作為に分け.A群には308nmレーザー照射と0.1％タクロリムス軟膏外用剤を併用した治療を行いました。308nmレーザーは初回50mJ/cm2.2回照射するごとに50mJ/cm2ずつ増やし.週2回照射.0.1%タクロリムス軟膏を1日2回外用した。B群の白斑20個は308nmのレーザー照射のみで治療した。治療開始3カ月後，A群ではすべての白斑（23箇所）に色素沈着がみられ，B群では17箇所（20箇所）に色素沈着がみられた。また，A群では16個（70%）に75%以上の色素沈着領域が見られたが，B群では4個（20%）にとどまった。この結果から.308nmレーザー照射と0.1%タクロリムス軟膏の併用は.308nmレーザー照射単独よりも有意に優れており.白斑治療において両者の相乗効果があることが示されました。Adamら[7]も.自己二重盲検プラセボ対照法を用いて.白斑の治療におけるエキシマレーザーとタクロリムス軟膏外用剤の併用を観察しています。24の対称的な白斑を持つ合計6人の患者に.0.1%のタクロリムス軟膏またはプラセボを1日2回ランダムに外用し.同時にエキシマレーザーを週3回.10週間にわたって照射したのです。その結果.タクロリムス軟膏＋エキシマレーザー群では50％の病変が75％以上着色し直したのに対し.プラセボ＋エキシマレーザー群では20％しか着色せず.色素沈着の出現時期がプラセボ群よりタクロリムス群の方が早いことが判明したのです。
1.4 グルココルチコイド系軟膏を用いた対照試験
Lepe [8]は.白斑の治療における0.1％タクロリムス軟膏と0.05％プロピオン酸クロベタゾール軟膏の有効性について.二重盲検ランダム化比較試験を実施しました。合計20名の患者を対象に.自己ランダム化比較法により2ヶ月間の治療が行われました。治療終了時.プロピオン酸クロベタゾール軟膏群49.3％.タクロリムス軟膏群41.3％の病巣に色素沈着が認められ.両者の効果に統計学的な有意差は認められませんでした。しかし，プロピオン酸クロベタゾール軟膏群では，3名に皮膚萎縮が，2名に毛細血管拡張がみられた。本研究は.小児の白斑の治療において.0.1％タクロリムス軟膏は0.05％プロピオン酸クロベタゾール軟膏とほぼ同等の効果があることを示唆しています。タクロリムス軟膏は局所的に塗布しても皮膚萎縮や毛細血管拡張などの副作用がないため.小児の白斑や敏感肌の白斑.まぶたなど一部の特殊な部位の白斑の治療には適していると考えられます。
2.治療メカニズム
2.1 免疫学的メカニズム
白斑の病態はまだ解明されていません。現在.自己免疫が主な学説となっており.この分野では多くの研究が行われていますが.正確なメカニズムはまだ不明です。例えば.自己免疫反応は細胞性免疫なのか液性免疫なのか.全身性免疫反応なのか局所性免疫反応なのか.などです。これらの疑問は.白斑の治療にも関係してきます。これらの疑問の解明はまだ困難ですが.白斑の局所副腎皮質ホルモン治療が白斑の進行を止めることができることから判断して.白斑患者の皮膚には局所的な免疫異常がある可能性があると判断されるのです。
タクロリムスは.カルモジュリンと結合することにより.いくつかのリンパ球の遺伝子転写を阻害するという作用機序を持つ免疫抑制剤である。その薬理作用から.白斑の治療に有効であると考えられます。なぜなら.局所的な異常免疫反応を抑制し.白斑の発生を阻止することができるからです。したがって.進行性の白斑に対しては.タクロリムスの外用で白斑の発生を止めることができます。では.タクロリムス治療薬の塗布後に色素沈着が回復することをどう説明すればよいのでしょうか。一つは.タクロリムス外用後.病巣に対する異常な局所免疫反応が消失し.残存するメラノサイトが引き続き成長・増殖したり.毛包内のメラノサイトが表皮に迷い込んで分裂・増殖し.色素を産生したりすることが原因ではないかと思われます。しかし.他の免疫学的メカニズムがあるかもしれない。Grimes [9] は最近.19人の白斑患者を0.1％のタクロリムス軟膏で局所的に治療した。患者の白斑部および白斑部周辺の非侵襲皮膚におけるIFN-r, TNF-a, IL-10のレベルを治療前と治療後に測定した。24週間の治療後，17名の患者にさまざまな程度の色素回復が認められ，13名（68％）の患者に75％以上の色素回復が認められた．白斑部および白斑部周囲の皮膚において，健常者と比較して白斑患者のIFN-r，TNF-a，IL-10が有意に高値であることが判明した．
0.1％タクロリムス軟膏による24週間の局所治療後.TNF-aは有意に減少したが.IFN-rとIL-10は有意に変化しなかった。このことから.白斑病巣における局所的なサイトカインのアンバランスが白斑の病態に重要な役割を果たしている可能性があり.タクロリムス軟膏の局所投与による白斑部の色素回復には.タクロリムスによる局所TNF-aの抑制が関与している可能性があることが示唆されました。
2.2 ケラチノサイト経路説
ケラチノサイトとメラノサイトは表皮の2大細胞であり.互いに隣接し解剖学的にも密接な関係にある。これまでの多くの研究から.ケラチン形成細胞はメラノサイトに重要な影響を与えることが分かっています。白斑の白い部分に色素を回復させるタクロリムスの外用も.ケラチン形成細胞の経路を経由しているのだろうか？このことは.最近の研究によって確認された.Lan
ら[10]は.試験管内で培養したケラチン形成細胞にタクロリムスを一定期間添加したところ.その上清は試験管内でメラノサイトの増殖を有意に促進したが.メラニン合成やメラノサイトの遊走には影響を与えなかったことを明らかにしました。また.in vitroで培養したケラチノサイトにタクロリムスを添加すると.上清中の幹細胞因子（SCF）が有意に増加することが確認されました。これまでの研究で.SCFの皮膚外用が皮膚色素沈着を引き起こすことが確認され [11].紫外線照射がヒトケラチノサイトからのSCFの放出を増加させることが確認され.紫外線による色素沈着は.ケラチノサイトからのSCF放出によりメラノサイトの増殖を促進することが原因ではないかと考えられている [12]．したがって，Lanらは，タクロリムスがケラチノサイトからのSCFの放出を促進することにより，メラノサイトの増殖を促進する可能性を示唆した．これは.タクロリムス外用薬が色素沈着を回復させるメカニズムの一つである可能性がある。
白斑の色素回復には.毛包の中下部と毛包外の毛根の鞘にあるメラノブラスト（MB）細胞が主体であることが示されている。 lanらも.タクロリムスと一定期間in vitroで培養したケラチンサイトの上清がメラノサイトの成長を著しく促進したが.メラニン合成やメラノサイトのワンダーには影響がないことが明らかにされた。毛包から表皮への MB の移動機構は不明であり.MB の移動過程には.グリアジンやフィブロネクチンなどの細胞外マトリックスの分解と再構築.マトリックスメタロプロテアーゼ (MMPs)
メタロプロテアーゼ（MMPs）は非常に重要である。いくつかの研究により.組織の再構築や細胞の徘徊の際に.組織におけるMMPの発現が有意に亢進することが見出され.悪性黒色腫の転移においてMMPの発現が有意に亢進することが見出されている[13]。研究により.ケラチン形成細胞は.主にMMP-1.MMp-.MMP-9などのMMPを合成・分泌することが明らかにされている。Lanらは同様に.タクロリムスを一定期間添加してin vitroで培養したケラチン形成細胞の上清が.MMp-9活性のアップレギュレーションを有意に刺激することを証明した。したがって.タクロリムスを局所的に塗布すると.直接的にMMPの活性を高め.メラノサイトやメラノブラストがさまよいやすい微小環境を作り.白斑白斑部の色素の回復を促すことができると推測されます。
2.3 メラノサイトへの直接作用
タクロリムスのメラノサイトに対する生物学的効果は.最近Kangらによって調査されました。タクロリムスはin vitroで培養したメラノサイトの成長を阻害しますが.色素沈着を促進できることがわかり.タクロリムスはチロシナーゼの活性と発現を促進することによってメラノサイトの色素沈着を促すことが明らかにされました。また.タクロリムスにはメラノサイトの遊走を促進する作用があることも判明した。この結果は.白斑治療におけるタクロリムスの作用機序を理解する上で.大きな意義があると考えられます。
3.白斑に対するタクロリムス外用療法の研究における現在の問題点
近年.タクロリムスによる白斑の外用療法は成功を収め.興味と注目を集めていますが.この分野の研究には以下の点で問題が残されています。
3.1 プラセボ対照試験の欠如。白斑のタクロリムス外用療法に関する現在の文献のほとんどは.白斑のタクロリムス外用療法の症例報告であり.一部は白斑に対する他の治療法とタクロリムスを組み合わせたもので.厳格なタクロリムスとプラセボの対照試験はまだ行われていません。
3.2 疾患の経過 白斑は進行期と静止期に分けられる。一般に.白斑の時期によって治療の目標や方法は異なります。タクロリムスの白斑治療における有効性については.文献上.異なる時期での観察報告はありません。白斑の治療におけるタクロリムスのメカニズムを理解するためには.異なる時期の白斑の治療におけるタクロリムスの有効性を理解することが重要である。