2018年6月8日.米国食品医薬品局（FDA）は.標的薬であるベネトクラックスを拡大投与しました。 venetoclax（商品名：Venclexta.Abbott社製）の適応症です。
ベネトクラックスはもともと.17p欠損のある慢性リンパ性白血病（CLL）の治療薬として2016年にFDAから承認された薬剤です。 同時に.FDAはvenetoclaxのコンパニオン診断薬として.CLL患者における17p欠失を検出するVysis CLL FISHプローブキット（Abbott Molecular社製）を承認しました。
今回の適応拡大により.17p欠失に関わらず.少なくとも1回の前治療を受けた再発・難治性の慢性リンパ性白血病の患者さんにvenetoclaxによる治療が可能になりました。venetoclaxとリツキシマブの併用は現在の標準レジメンに代わり.再発・難治性の患者さんの第一選択となる可能性を持っています」と述べています。 難治性CLL患者の治療法として選択された。
現在までに.venetoclaxは.がん細胞のBCL2タンパク質（17p欠損によりBCL2タンパク質が過剰発現する）を標的とする初めての承認薬で.FDAの画期的治療薬指定.優先承認.迅速審査ステータス.オーファン医薬品指定を受けています。
CLLとは
CLLとは？
CLLは.主に中高年の末梢血.骨髄.脾臓.リンパ節にリンパ球が集積し.特異な免疫表現型の特徴を持つ成熟Bリンパ球のクローン増殖性腫瘍です。
<17p欠失とは.がん細胞から17番染色体の一部が欠失することであり.17p欠失を有するCLL患者は.生存期間中央値が24カ月未満となる高いリスクを有しています。
17p欠失のない若くて体力があるCLL患者さんには.第一選択レジメンとしてフルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ（FCRレジメン）を使用します。 しかし.17p欠損症の患者さんでは.FCRレジメンはそれほど有効ではなく.ベンダムスチンとリツキシマブを併用するBRレジメンも臨床的には第一選択治療としてFCRレジメンより優れているとは言えません。
Venetoclaxはどのように作用するのですか？
17番染色体の欠損部にはp53が存在し.BCL2はp53シグナル伝達経路の一部であることが分かっています。 がん細胞が「永遠に生き続ける」ことを助けるのです。 そのため.BCL2が過剰発現していると.がん細胞が死なないだけでなく.薬剤に対しても抵抗力を持ちやすくなります。
ベネトクラックスの作用を説明する図 Source: Why bother doing fancy tests in patients with CLL? Source: Why bother doing fancy tests in patients with CLL?有効性の根拠：リツキシマブ単独で80％の寛解.リツキシマブでPFSの有意な改善
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2016年のベネトクラックスの承認は.単群用量漸増試験によるところが大きかった。 この研究の対象となった17p欠損の106名の患者さんは.これまで複数の治療を受けていましたが.予後は芳しくありませんでした。 Venetoclaxの単剤投与後.約80％の患者さんが寛解（完全寛解および部分寛解）を達成し.85％の患者さんが1年以上寛解を持続させました。 さらに.ベネトクラックスは.化学療法剤であるフルダラビンの治療が無効であった患者さんなど.予後不良の患者さんに特に有効であることがわかりました。
今回の適応拡大は.大規模臨床試験（MURANO試験）の結果に基づいています。 本試験には.再発または難治性のCLL患者389名が参加し.ベネトクラックスとリツキシマブを併用した後の無増悪生存期間（PFS）は.BRレジメンの標準的なベンダムスチンとリツキシマブの併用療法よりも有意に良好でした（2年PFS: 84.9% vs 36.3%) 。 さらに.17p欠失の有無にかかわらず.このレジメンは患者さんに有益でした。 さらに.ベネトクラックスとリツキシマブの併用は.がんの再発・転移の大きな原因である微小残存病変の除去に有効であり.PFSを有意に改善することが示唆されました
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重大な副作用：分化症候群に注意する
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ベネトクラックスの一般的な副作用は.白血球数減少（好中球減少）.下痢.吐き気.貧血.上気道感染.血小板数減少（血小板減少）と疲労感です。
ベネトクラックスの重篤な有害反応として腫瘍崩壊症候群があります。 腫瘍崩壊症候群が起こると.腫瘍細胞が化学療法剤に反応して自発的または短期間に急速に溶解し.細胞内物質およびその代謝物が血液中に急速に放出され.臨床的には高カリウム血症.高尿酸血症.高リン酸血症.低カルシウム血症.心不整脈および急性腎不全として認められる重度の代謝異常が引き起こされます。
その2016年の用量漸増第I相試験において.臨床腫瘍溶解症候群が3名に発生し.1名の死亡につながった。 その後.治験責任医師は本試験の投与方法を変更し.腫瘍崩壊症候群のリスクを低減するためにvenetoclaxを漸増させた。
venetoclaxの使い方
は.どのように使用するのですか？
承認済み製品添付文書によると.venetoclaxの推奨使用量および用量は以下の通りです：
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- ベネトクラックス単剤療法の推奨用量は.5週間の用量漸増終了後.1日400mgを経口投与する。
- ベネトクラックス単剤療法の推奨用量は.5週間の用量漸増終了後.1日400mgを経口投与する。
- リツキシマブとの併用におけるベネトクラックスの推奨用量は1日400mg経口投与（第5週以降）.リツキシマブはベネトクラックス1日400mgを7日間投与後に開始されます。
- 本剤服用中は.弱毒生ワクチンの投与は行わないこと。
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CLLに加え.研究者は.びまん性大B細胞リンパ腫.濾胞性リンパ腫.コンジローム性リンパ腫などの他のB細胞癌の治療薬としてベネトクラックスを試していますが.決定的な結果はまだ発表されておらず.すべてCLLと同様に良好な結果が得られることが期待されています。
ベネトクラックスは.まだ国家食品薬品監督管理局から承認されていませんが.申請書が提出されており.近いうちに中国でのCLL患者さんの治療に使用できるようになると考えられています。