再発流産は.かつて3回以上の連続した自然流産と定義されていた。 しかし.自然流産を2回繰り返した場合の再発流産のリスクは.自然流産を3回以上繰り返した場合と同様で.それぞれ30％.33％という研究結果があり.自然流産を2回以上繰り返した場合には.考えられる原因を追求する必要があります。 再発性自然流産とは.現在.2回以上連続して自然流産が発生した場合と定義されています。 このうち最も多いのは染色体異所性バランスで.減数分裂の染色体分離の際に染色体セグメントの重複や欠失を引き起こし.流産を引き起こす。逆位も少数の再発流産の原因である。 近年.DNA解析技術を応用して.原因不明の再発流産に関連する高度に歪んだx染色体の不活性化を特定することができるようになりましたが.この検査は広く行われているわけではありません。 流産の再発は.流産した胚の核型異常が原因であることもあり.その場合.双方のパートナーは染色体的に正常である。 最近の研究では.反復流産の既往のある女性の受精卵の48％以上に染色体異常があることが明らかになっています。 胚の異数性の繰り返しは.反復流産の重要な原因である可能性があります。 ホルモンや代謝の異常は.古くから黄体機能不全（LPD）と関連しており.再発流産の25〜40％を占めています。 黄体が十分に機能していないと.プロゲステロンが十分に分泌されず.胎盤形成のための成熟した子宮内膜層が得られないと考えられています。 しかし.同時期に行われた対照研究では.正常な女性の子宮内膜にLPDが変化する確率は.1回の月経周期で約50％.連続した周期でも25％であることが分かりました。 国際的な多施設共同研究において.75名の女性がプラセボ投与群と.妊娠と診断された時点で10,000 IU.その後は毎週5,000 IUのhCG筋肉内投与を受ける群に無作為に分けられた。 そのため.LPDと再発流産との関係はまだ不明です。 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は.流産を繰り返す内分泌疾患であると考えられています。 多嚢胞性卵巣（PCO）は.超音波検査で再発流産を起こした女性の36〜56％に認められます。 しかし.超音波検査のみでPCOと診断された再発流産歴のある女性は.PCOでない女性と妊娠転帰に差がないことが分かっています。 アンドロゲン値の上昇は.流産と関連することが示されています。 1型糖尿病のコントロールが不十分な女性では.流産の割合が増加します。 しかし.軽度の甲状腺疾患や耐糖能異常などの無症状の内分泌・代謝異常が流産を再発させるという証拠はない。 先天性子宮解剖学的異常は妊娠中期の流産と最も密接に関連しており.妊娠初期に流産を繰り返す女性の10-15％にも先天性子宮異常があるとされています。 流産と最も関連の深い異常には.双角子宮と隔壁子宮があり.特に隔壁子宮は.隔壁の血管供給が悪いためと考えられています。 重度の子宮癒着やヘキセストロールへの子宮の露出も流産と関連する可能性があります。 鞍部子宮や粘膜下筋腫と再発流産との関係については.依然として理解が分かれています。 リステリア菌.トキソプラズマ・ゴンディなどの特定の病原体や一部のウイルス（風疹.単純ヘルペス.麻疹ウイルス.サイトメガロウイルス.コクサッキーウイルスなど）は播種性自然流産と関連があると考えられていますが.反復流産と関連があることは分かっていません。 子宮頸管クラミジアおよびマイコプラズマ感染と再発性流産との関連については.依然として議論のあるところである。 流産を繰り返している女性では.子宮内膜のマイコプラズマ培養液の陽性率が通常より高く.子宮内膜マイコプラズマ感染が流産を繰り返している原因ではないかと推測されているが.子宮頸管マイコプラズマ陽性者の治療や非治療が妊娠予後に与える影響は結論に至っていない。 細菌性膣炎は.妊娠中期の流産に関連することがあります。 環境要因は流産と有意な関係はなく.有機溶剤など特定の物質に職業的に暴露されても流産することはほとんどない。運動が流産率を高めることはない。喫煙.アルコール.コーヒー摂取と流産の関係についてはまだ議論の余地がある。 しかし.これらの要因はいずれも流産の再発とは関係がないことが分かっています。 不育症の女性の約66％に血栓症の傾向があり.最も多い遺伝性血栓症は.第VLeiden因子.活性型プロテインC抵抗性.プロトロンビンG20210Aの変異.その他抗凝固性プロテインC.プロテインS.抗凝固性第III因子の欠損である。 Yoshiroらは.凝固第XII因子活性の低下が妊娠初期の流産の再発と関連するが.凝固第XII因子遺伝子の共通多型46C/Tはそれと関連しないと報告した。 これらの疾患と再発性流産との関係については.議論の余地があります。 これらの疾患は.妊娠中期から後期にかけての胎児死亡との関連が示唆されているが.妊娠初期の流産との関連はない。 実験的な治療が行われたことがないため.どのような治療がこれらの女性の妊娠の成功を向上させるかは不明である。 APSは.抗リン脂質抗体の増加.流産・死産・血栓症などの再発を特徴とする自己免疫疾患です。APSの診断基準は.ループスアンチコアグラント抗体とB2.グロブリンI依存抗カルジオリピン抗体が.少なくとも6週間の間隔をおいて連続2回検査で陽性であることとされています。 抗カルジオリピン抗体のみが陽性の場合は.2回で20U以上の抗体価があれば診断されます。 甲状腺抗原（サイログロブリン.甲状腺ペルオキシダーゼ）に対する自己抗体は.妊娠初期または直前に見つかると流産率が高くなりますが.再発流産との関係は今のところ確立していません。 次の妊娠の結果を改善する有効な方法はありません。 ANAは再発流産の既往がある女性の約15%に検出され.放置した場合.ANA陽性群と陰性群で妊娠の予後は同等とされています。 また.プレドニゾンと低用量アスピリン投与群とプラセボ投与群の間で.妊娠経過に差はありませんでした。 原因不明の再発流産の原因として.白血球抗原の異なるカップル.女性の血清閉じ込め因子の不足.男性白血球に対する抗白血球毒素抗体の産生など.カップル間の免疫学的な相違が指摘されている。 しかし.これらの研究は適切な対照を欠き.効果的な治療法を提供することができませんでした。 最近の母体・胎児免疫関係の研究では.コントロールが不十分であることが明らかになっています。 母体免疫と胎児免疫の関係に関する最近の研究により.流産は母体と胎児の境界面における正常な免疫機構の調節障害によって引き起こされる可能性があることが明らかになっている。 Th.2リンパ球の優勢な発現は妊娠の成功に不可欠であり.一方.インターフェロン “y” (IFN.) や腫瘍壊死因子 et (TNF. a) x. などのTh.1リンパ球は胚および絨毛の発達にマイナスの影響を与えることが示唆されています。 母体と胎児の境界でトランスフォーミング増殖因子を分泌するナチュラルキラー（NK）細胞は.妊娠が成功するために必要な細胞である。 NK様細胞が増加すると妊娠の予後が悪くなるが.決定的な結論を出すにはさらなる研究が必要である。 また.流産を繰り返す女性で循環NK細胞が過剰な場合.次の妊娠の予後も悪くなることが報告されています。 しかし.NK細胞が過剰な女性の再発流産を治療する有効な方法はない。