概要】心不全発症の基本メカニズムは心臓のリモデリングである。 本稿では.近年の心不全の新しい治療標的.薬剤などの治療アプローチの進歩を概観し.心不全や心筋線維化における治療標的としての細胞外マトリックスの役割とその臨床応用展望.さらに細胞外容積率による間質性心疾患評価の臨床進歩を総括した。 ハルビン医科大学第一病院循環器科 Liu Wei氏
[キーワード】 細胞外マトリックス.心不全.治療標的.細胞外体積率
間質性心疾患と心不全の関係
(哈爾濱医科大学第一臨床学院救命救急科.哈爾濱150001）
抽象的な表現］ Key Words】細胞外マトリックス；心不全；治療標的；細胞外容積分率 間質性心疾患」の主な病理学的特徴は.細胞外マトリックス（ECM）のリモデリングであり.機械的.電気的.血管拡張的な機能障害と密接に関連し.臨床予後が悪いことである。 現在の心血管磁気共鳴装置の進歩により.臨床医や研究者は細胞外体積率（ECV）を用いて細胞間マトリックスを評価し.ECMリモデリングの程度やその他の心血管構造障害を定量化することができるようになりました。 これらの進歩により.ECMの役割に関する理解が深まり.新規治療法の開発が促進されました。心筋マトリックスの標的治療により心不全（HF）患者の予後を改善することは.今後の研究の新しい方向性となり得ると思われます。 20年前.Weberらは.過剰なコラーゲンによる心筋ECMリモデリングを特徴とする「間質性心疾患」という概念を発表した[1]。 彼らは.心臓が独立して制御される心筋細胞と心筋間質（主に心筋線維芽細胞）から構成されていることを発見した。 線維芽細胞の活性化はECMのリモデリングを引き起こし.その結果.心臓の構造と機能に変化をもたらす。 線維芽細胞の活性化とECMリモデリングは.HFの病態生理と病的なLVリモデリングにおいて中心的な役割を担っている[2]。 心筋コラーゲン量の増加は.機械的.電気的.血管拡張的な様々な機能障害を引き起こし.心筋の虚血に対する耐性を低下させる。 心臓突然死の患者では.「間質性心筋異常」[3]があり.MRI画像上の心筋線維化のパターンは.肝硬変における肝線維化のパターンと類似している。 1 心不全におけるECMの役割 1.1 ECMは心筋細胞の機能に影響を与える ECMの破壊は.心筋線維芽細胞の活性化.過剰なコラーゲン沈着.心筋線維化.心筋リモデリングを悪化させHF表現型につながる一連の間質性異常と関連しています[4]。 さらに.心筋間質に沈着した異常物質もHFの原因となる。例えば.心アミロイドの沈着は拘束性心筋症を引き起こし.心筋細胞や線維芽細胞に原発病変がなくても.心筋コンプライアンスの低下.心筋ECMリモデリング.拡張機能障害または不全.最終的には収縮機能障害となりうる.脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）などがあげられる。 (BNP）が有意に上昇し.患者の臨床状態の悪化と早期の死亡が確認された[5]。 1.2 ECMリモデリングにおける線維芽細胞および心筋細胞の相互作用 ECMリモデリングの主要因として.線維芽細胞の増殖や心筋細胞の傷害の役割は.これまで明確に報告されていない。 心臓の線維芽細胞と心筋細胞の相互作用は解明されていない。 線維芽細胞は本来.炎症性の細胞であり.サイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼなどの炎症性メディエーターを分泌し.心筋細胞にパラクライン的に作用して.心筋細胞の肥大.アポトーシス.ネクローシスを引き起こします。 最近の研究では.心臓線維芽細胞がKLF4やSox2などの転写因子に応答してリプログラミングを行い.心筋細胞へトランス分化することが示されています[6]。 したがって.心筋の修復のターゲットになる可能性がある。 2 間質性心疾患 2.1 間質性心疾患の発症機序 ECMは心筋細胞の増殖とシグナル伝達に重要な役割を果たし.主に緊張性の高いI型コラーゲン線維から構成されている。心筋ECMリモデリングの主要な変化の一つが心筋線維化である7。ECMはまた.弾性III型コラーゲン.糖タンパク質およびプロテオグリカンも含んでいる。 線維芽細胞は心臓に最も多く存在する細胞で.コラーゲンとECMの動的なバランスに不可欠です。 線維芽細胞は.細胞外のプロコラーゲン鎖を分泌し.リシルオキシダーゼによってプロトフィブリルに組み立てられ.架橋される。 コラーゲンの架橋は.心筋の引張強度を増加させる重要な翻訳後修飾であり.拡張機能障害と強く関連している。また.マトリックスメタロプロテアーゼの分解に対する抵抗性と心筋マトリックスの完全性を高めることにより.心室拡張を防ぐことができる[7]。 心筋の線維化と細胞外マトリックスのリモデリングは.コラーゲンの動的バランスが崩れ.活性化した線維芽細胞が過剰なコラーゲンを分泌し.間質に蓄積されることで起こる。 線維芽細胞が筋線維芽細胞に変化するには.筋細胞のα-平滑筋アクチンの特徴的な発現と有効小胞体の存在が必要である。 心筋線維芽細胞は.様々な炎症性因子に感受性があり.解明されていない病的刺激を受けて増殖性反応を起こすことがあります。 ECMリモデリングの主要なメディエーターには.レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）.トランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）.活性酸素種.腫瘍壊死因子-α（TNF-α）や様々なサイトカインが含まれている。
しかし.これらの要因は.ECMリモデリングの一連の分子ドライバーにつながり.その他の関連性は十分に分かっていない[7]。 間質性心疾患の根底には.多くの自然免疫反応分子と適応免疫反応分子が線維芽細胞の活性化と分化に関与している[8]。 心筋傷害に対する耐性.線維芽細胞の活性化に対する感受性.間質性心疾患の発症には大きな個人差がある。 2.2 間質性心疾患の決定要因 特に心筋線維化の修飾可能な危険因子と非修飾可能な危険因子に関しては.これまで間質性心疾患の要因のすべてが解明されたわけではない。 分子レベルでは.血管新生因子.様々な成長因子.タンパク質加水分解酵素.線維素性サイトカインがECMリモデリングを導く重要な要素であり.線維芽細胞の制御に関与しています [9]。 TGF-β.エンドセリン-1.アンジオテンシンII.血小板由来成長因子.結合組織成長因子は線維芽細胞のαリッチへの分化を制御する主要タンパク質であります。 -miR-30.miR-133.miR-21などのマイクロRNAも.線維化の進展に重要な役割を果たします[9]。 線維芽細胞やECMを標的としたマイクロRNA治療が活発に検討されています。 ECMリモデリングにおける筋細胞壊死の役割も絶対的なものではなく.冠動脈疾患の非梗塞心筋で線維化が起こるメカニズムも不明である（心室壁応力の増加.神経ホルモンの活性化など）。 いったん心筋の線維化が起こると.「この線維化が他の線維化を引き起こす」のかどうかは.まだわからない。 3 細胞外体積率 心筋ECMの定量化は.HF反応のメカニズムの解明.HF患者の死亡リスクの評価[10].臨床医の診断・治療戦略の最適化に役立つと考えられる。 しかし.これまでECMのリモデリングは.どのような手法を用いても可視化・定量化が難しく.ECMの研究は不可能でしたが.心血管磁気共鳴装置（CMR）の進歩により.現在ではこれが可能になりました[10]。 ECMリモデリングの定量化はECVの測定によって達成される。CMR技術のT1信号の変化.ガドリニウム（Gd）濃度に対する造影反応の前後.Gdの心筋への取り込み割合.その他の指標は心筋ECVを定量化する。別刷りの心筋T1測定は.他の臨床因子に影響を受けにくく.膠原病体積率に類似性を示しており相関している は.さらに高い関連性を持っている[11]。 3.1 ECVの定量化 心筋ECVは.CMRによって定量化されたECMリモデリングの指標であり.ヒト心筋のコラーゲン体積率と高い相関（R2 = 0.7-0.9）を有している[11]。 細胞レベルでは.薄いコラーゲンのGdトラッキングは高い忠実度を持ち.ECVの定量化は異なる時間のCMRスキャンで再現可能である[12]。 空間分解能の制限により部分体積効果が制限され.部分体積効果によりECVが制限されるため.組織境界をまたぐ大きなピクセルが必要となる。 ECVのサンプリングは.右心室と左心房の壁が薄いため.現状では適さない[13]。 治療に対するLV ECMの反応を監視するECVは.臨床応用においてより期待できるものである[13]。 4 新しい治療法の展望 4.1 HFの治療標的としてのECM ECMリモデリングの予防と改善がHF治療の成功の鍵であることは.数多くの研究によって証明されている[14]。 過剰なコラーゲンによるECMリモデリングとその悪影響は可逆的である。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤.アンジオテンシン受容体拮抗剤.アルドステロン受容体拮抗剤は.ECMリモデリングを逆転させ.心機能パラメータと冠動脈血流予備能を改善することが示されている。 RAASは心血管活動の制御に関与することが知られており.RAASモジュレーターは線維芽細胞の活性化と心筋ECMリモデリングに拮抗し [15] .HFの治療に寄与し.生存率を改善し.不顕性HF患者の再入院リスクを低減する [16] 。HFの心筋線維化はRAASモジュレーターから最も利益を得るだろう。 新しい薬剤である遺伝子組み換えヒトリラキシン2が.入院中のHF患者において心筋ECMリモデリングと心筋線維化を逆転させる有望な結果を示している[17]。 レニン受容体直接阻害薬アリスキレンも.血圧を下げ.左心室拡張機能を改善することが示されている[18]。 4.2 ECMリモデリングを改善する新規薬剤 心筋のECMリモデリングを回復させることは.心不全患者の予後改善に役立つことから.心筋間質は心不全の薬物治療の新しいターゲットになっています。 ある種の新しい薬剤.例えば強力で選択的な非ステロイドは.心筋線維化によるECMリモデリングに対する新しい治療法を提供します。 心筋線維症を標的としたいくつかの薬剤の開発は失敗し.間質性疾患などを標的としたこれまでの薬剤（オマパトリラート.ネシリチドなど）も成功していないが.これは薬剤開発で直面する課題の大きさを示しているだけで.失敗から学んでECMリモデリングを改善する新規薬剤を開発する必要性がある[20]。 5 まとめ HFは様々な循環器疾患の発症の最終段階であり.多くの患者さんの心身の健康やQOLに重大な影響を及ぼすことから.HF患者さんの減少や予後の改善につながる新しい治療法の探索は.循環器内科領域における喫緊の課題となっています。 新しい治療法の開発が必要であり.今後は.他の臓器のコラーゲン代謝を乱すことなく.内在する心室修飾経路に焦点を当てるべきである。 心筋ECMリモデリングはHFを引き起こす主な病態生理学的異常であり.ECMリモデリングの抑制・改善はHF治療のホットトピックになると思われます。 これまでECMリモデリングを画像化・定量化することは困難でしたが.CMRを用いたECMリモデリング.心筋線維化.心血管構造障害の定量化は.ECMリモデリングの標的治療への新たなアプローチをさらに模索するために.臨床薬開発の参考となる可能性を持っています。 [参照）。 [1] Weber KT. 健康および疾患における心筋間質：線維性コラーゲン
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