思春期早発症は，小児内分泌系の一般的な発達異常であるが，中枢性（真性）思春期早発症の診断と治療を標準化するために，中医協小児分科内分泌遺伝代謝グループが話題となり，以下の臨床参考ガイドラインを策定した。
定義する。
思春期早発症とは.女子は8歳.男子は9歳までに第二次性徴を示す発達異常のことです。 中枢性思春期早発症（CPP）は.視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌・放出が早期に増加することにより.性腺軸機能が早期に活性化され.性腺の発達と性ホルモンの分泌が起こり.内・外生殖器の発達と第二次性徴の提示をもたらします。 CPPは.GnRH依存型思春期早発症とも呼ばれ.生殖器が成熟するまで段階的に進展していくのが特徴です。
[病因】。］
1.中枢神経系の器質的病変。
2.末梢性早発性思春期からの変容。
3.器質的病変を伴わない特発性CPP（ICPP）。 女性の子供の約80％から90％がICPPを発症し.逆に男性では80％以上が器質的である。
[診断】について］
GnRH依存性思春期早発症の診断をまず決定し.その後.原因の鑑別診断を行う必要があります。
I. 診断根拠
1.第二次性徴の早期出現：女子は8歳まで.男子は9歳まで。
2.思春期を迎えて血清ゴナドトロピン値が上昇すること。
(1) 基礎血清ゴナドトロピン値：二次性徴が思春期中期に達している場合.基礎血清黄体形成ホルモン（LH）値を一次スクリーニングとして用いることができ.5.0 IU/L以上であれば性腺軸が活性化していると判断でき.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）刺激試験を行う必要はない。
(2) GnRH刺激試験：性腺軸は活性化しているが.基礎ゴナドトロピン値が上昇していない場合の診断法として重要な試験である。
GnRH 興奮試験：GnRH（ゴナレリン）を 2.5μg/kg または 100μg/m2 で定常的に静脈内投与し.0 分.30 分.60 分.90 分に採血して血清 LH および卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を測定する（GnRHa の 120 分定常検査は省略可能）。 合成 GnRH アナログ ( GnRHa ) は.60-120 分にピークがあり.天然のものよりも強い刺激作用があるが.日常的な診断に使用することは推奨されない。
CPP 診断のための LH 励起ピークのカットポイント：使用するゴナドトロピン測定法によ り異なる。 ラジオイムノアッセイで測定する場合.LH ピークは女子で 12.0 IU/L 以上.男子で 25.0 IU/L 以上.LH peak/FSH peak >0.6-1.0 で CPP 診断に必要（注：LH peak とは励振試験における各時点の LH 最高値である）。 (注：LH peakは励起試験の各時点でのLHの最高値.FSH peakは励起試験の各時点でのFSHの最高値）；免疫化学発光測定法（ICMA）で測定した場合.LH peak＞5.0 IU/L, LH peak/FSH peak＞0.6 （男女とも）はCPPと診断できる；LH peak/FSH peak＞0.3, ＜0.6 なら.必要に応じて再検査し綿密に臨床経過観察し見逃さないこと；。
3.生殖腺の拡大：女児では.超音波検査で卵巣容積が1m1以上.直径4mm以上の卵胞が多数認められる。男児では.精巣容積が4ml以上.経過が長くなると徐々に拡大が見られるようになる。
4.線形の加速度的な成長。
5.骨年齢が年齢より1歳以上高い。
6.血清性ホルモン値が思春期レベルまで上昇する。
上記のうち.1.2.3は最も重要かつ不可欠な診断基準です。 ただし.発症時の経過が非常に短い場合.GnRH興奮値が思春期前の値と重なり.上記の診断カットオフ値を満たさないことがあり.卵巣の大きさについても同様である。 このような小児は.副乳の進行や線状成長の加速を観察し.必要に応じて上記の検査を繰り返す必要があります。 女性の場合.思春期の線状成長促進は.通常.乳房の発育開始（B2期からB3期）の半年から1年後に起こり.1年から2年続きますが.場合によっては.それ以降に起こることもあり.初潮の1年前や初潮の年の子どもでも5％程度は起こります。 男子の場合.精巣の容積が8〜10ml程度.あるいは声変わりの1年前に成長促進が起こり.女子よりも長く持続する。 骨年齢の早まりは.一定期間の性ホルモンレベルの上昇を示すに過ぎず.CPPの診断のための特別な指標とはならない。
以上.CPPの診断は.GnRH依存性であることが核心であり.臨床経過観察における性発達の進行性が重要であることを総合的に判断したものである。
病因診断
CPPと診断されたすべての小児は.腫瘍を除外し.視床下部と下垂体の器質的病変の解消にCTより優れている頭蓋骨の鞍部MRIまたはCTを受ける必要があります。
鑑別診断
GnRH刺激試験は中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症を大まかに区別することができますが.以下のような病態は区別する必要があります。
1. 単純性乳房早期発育：すなわち部分中枢性思春期早発症（PICPP）で.GnRH興奮後にFSHが著明に上昇するが（通常の思春期前の少女でも興奮後に上昇する）.LHは有意に上昇せず（多くは＜5 IU/L）.FSH/LH＞1。 ただし.PICPPが臨床的前兆がない状態でCPPに転換することは注目に値する。したがって診断としては.次のようになる。 PICPPは.診断後も定期的に経過観察する必要があり.特に乳房肥大が再発または持続する場合は.必要に応じて誘発試験を繰り返し行う必要があります。
先天性副腎皮質過形成.McCune-Albright症候群など.非中心性思春期早発症から移行するもの。
これは.病気の初期には基礎血中LHが上昇するが.GnRH刺激後には上昇せず.病気の経過が長くなってから真のCPPに変化する特殊な思春期早発症である。
[薬理学的治療］。
CPPの治療は成人身長の改善が中心で.早熟や初潮の早さに伴う心理的問題の予防にも注意を払う必要があります。 GnRHアナログ（GnRHa）は.一般にCPPの治療に用いられており.中国では現在.小児用の徐放性GnRHa製剤として.TriptorelinとLeuprorelin acetate（前者はDecapeptyI Dep.後者はEnantelineとして販売されています）が発売されています。 ジフェリン.後者はエナントンのことです。
GnRHaはLHの分泌を効果的に抑制し.生殖腺の発育を停止させ.性ホルモンの分泌を思春期以前の状態に戻すことができるので.骨端の成長・融合を遅らせ.成長年を延長して成人期の最終身長をできるだけ向上させるという目標を達成することができます。
I. GnRHaの使用適応について
1.成人後の生涯身長を改善する目的で.成長力及び成長力残存率が著しく低下している小児.すなわち骨年齢が著しく進行し.骨端線の癒合が始まっていない小児に対して.以下のように適応される。
(1) 骨年齢：骨年齢≧2歳.女子は≦11.5歳.男子は≦12.5歳。
(2) 予測成人身長：女子で≦150cm.男子で≦160em.または遺伝的目標身長から2SDを引いた値以下。
(3) 骨年齢/年齢＞1.骨年齢/身長年齢＞1.または骨年齢で判断して身長SDS＜-2SDS。
(4)骨年齢成長/年齢成長＞1を伴う性発達の急速な進行。
2.注意すべき適応症：以下の条件では成人身長の改善効果が乏しいため.慎重に使用すること：（1）投与開始時に女子が11.0歳以上.男子が12.0歳以上.（2）遺伝的目標身長が正常基準値より2標準偏差（-2SDS）である者。 低身長の他の原因も考慮する必要があります。
3.使ってはいけない効能・効果：GnRHa単独投与では.以下の場合.成人期の身長の改善効果は期待できません：(1)女子12.0歳以上.男子13.5歳以上.(2)女子初経後.男子射精後1年以上。
4.塗布を必要としない適応症。
(1)性成熟過程が遅い（骨年齢進行が年齢進行を超えない）成人身長にほとんど影響を与えない場合は治療を必要としない。
(2) 骨年齢は進んでいるが.身長の伸び率が速いため.身長年齢が骨年齢より高くなり.成人後の身長が損なわれないことが予測される。 しかし.思春期の成熟過程はダイナミックであるため.各個人の判断もダイナミックであるべきです。 CPPの診断がついたら.最初は当分治療の必要がないと判断された人も.身長や骨年齢の変化を定期的に見直し.治療の必要性を再確認し.必要に応じて治療計画を立てていく必要があります。
GnRHaの適用方法
1.投与量：初回投与時80～100μg/kg.2週間後にブースター投与.その後は60～80μg/kgの用量で4週間に1回（5週間を超えないこと）。 性腺軸機能の抑制（性徴.性ホルモン値.骨年齢進行度など）に応じて.抑制が不十分な場合の初回投与量を参考にし.最大3.75mg/回を目安として個別に対応するものとします。 骨年齢がどのように進行しているかを正確に知るためには.臨床医が自ら治療前後の骨年齢を評価・比較する必要があり.放射線検査報告書だけで判断してはならないのです。
その後.定期的に女子では基礎血清エストラジオール（E2）濃度または膣塗抹標本（成熟指数）.男子では基礎血清テストステロン値を見直し.生殖腺軸の機能を確認する必要があります。 男児では.基礎血清中のテストステロン値を繰り返し測定し.性腺軸機能の抑制を判断する。 骨年齢は6-12ヶ月ごとに見直し.女児では子宮と卵巣の超音波検査を繰り返し行う必要があります。
3.治療経過：成人の身長を改善するために.GnRHaの治療経過は一般的に2年以上かかり.女子は骨年齢が12.0-12.5歳になると治療を中止し.この時点で治療経過を延長すると成人の身長を継続して改善することが難しくなる場合が多いようです。 若い年齢で治療を開始した人の場合.年齢が骨年齢に追いつき.骨年齢が正常な思春期開始年齢（≧8歳）に達していれば.予測身長は薬剤を中止することで性腺軸機能が再開する遺伝的目標身長に到達できるため.定期的にフォローする必要があります。
中止後のモニタリング
身長.体重.性的倒錯の回復.性腺軸機能の回復については.治療終了後6ヶ月ごとに確認する。 女子は通常.治療中止後2年以内に初潮を迎えます。
IV.GnRHa治療における成長遅延の管理
GnRHa治療開始後6ヶ月間の成長速度は治療前と比較して大きな変化はなく.6ヶ月を過ぎると一般的に思春期前の成長速度（約5cm/年）に戻り.1〜2年の治療で成長速度が4cm/年以下になる子もいるようです。 GnRHa治療の投与量を減らしても成長が改善されるわけではなく.むしろ骨年齢を早める危険性があります。 近年.成長遅延を克服するためにGnRHaや遺伝子組み換えヒト成長ホルモン（rhGH）が国際的に使用されていますが.13.5歳（女性）以上.15歳（男性）の小児では骨成長板の成長力が枯渇しており.rhGHを加えても成長の改善が見られない場合が多いことに留意する必要があります。
rhGHの使用は厳密に指示されるべきであり.小児の成人予測身長が目標身長に達しない場合にのみ使用すべきである；GHは薬学的治療量［0.15-0.20 U/(k g?d) ］で投与し.副作用は厳密にモニターすべきである（rhGH使用の禁忌と治療中の副作用のモニタリングは他の成長遅延障害と同じである）。
[病因論的治療】。］
非特異的なCPPに対しては.病因となる治療を併用することを重視すべきである（鞍部腫瘍の外科的治療.CPPを合併した先天性副腎皮質過形成に対するコルチゾールの併用投与など）。 しかし.視床下部奇形やくも膜嚢胞のある子どもでは.頭蓋内圧上昇の兆候がなければ手術は延期され.ICPPのみとして扱われます。
以上のように.思春期早発症は複数の原因による性発達の異常であり.その原因を特定することが重要である。 GnRH依存性思春期早発症の同定は.特に男児および6歳未満（男女とも）の場合.中枢性の器質的病理を除外する必要があります。 GnRHa治療は特発性CPPの第一選択として考えられるが.その適応を合理化する必要があり.成人身長の改善を達成するためには.治療中の成長・成熟バランスをモニターし.判断・管理することが必要である。
読了後のまとめ。
小児内分泌代謝学は近年急速に発展し.多くの疾患が徐々に認知されるようになりました。 CPPは性発達異常を伴う主要な小児内分泌疾患として.一般社会環境の変化に伴い徐々に罹患率と認知度が高まっています。
このガイドラインは.非常にタイムリーなものです。
1.中国の小児科医のCPPに対する認知度はバラバラである。
2.治療が不定期になることが多く.拡大する傾向にある。
3.薬物療法は高価であり.GnRHaは真の思春期早発症に対する有効性が証明されている唯一の治療薬である。 ガイドラインでは.真の思春期早発症の漢方薬による治療については言及されていません。
本ガイドラインは.診断基準と治療検査のフォローアップに重点を置いています。
4.臨床診断の面では.ガイドラインでは提起されていないが.現在では「女性の10歳以前の初潮の出現は.思春期早発症の診断の根拠となりうる」という点がもう一つある。
実は骨年齢診断の問題もあり.中国で広く使われているGPチャート法では精度に限界があり.できればTW3スコアリング法を用いて年間身長予測をした方がよい（身長予測は.骨年齢.年齢.その時の身長を経て.正常な成長発達パターンに沿って.成人身長を予測するしかないため）。 真の思春期早発症の子どもは.通常の成長パターンに従って成長しないため.身長予測の信頼性には限界があります。 (ただし.少なくとも初期の治療計画や治療前後の比較の参考にはなる）。 ガイドラインでは.CPPの管理について「臨床医は自ら治療前後の骨年齢を評価・比較すべきであり.放射線検査結果のみに基づいて判断すべきではない」と強調されていますが。 しかし.現在.多くの医師は多忙のため.これを直接評価することができず.薬の量を適時に調整するのに不利であることは明らかである。
また.ガイドラインにおける実測値の問題もあり.GnRHの興奮値が思春期前の値と重なり.卵巣サイズと同様に上記の診断カットオフ値を満たさない場合があります。 そのためには診断時の動的な観察と総合的な解析が必要であり.骨年齢の高さはCPPの診断のための特別な指標とはならない。
鑑別診断で気をつけたいのは.誤診されやすく治療が拡大しやすい単純性乳房の発達です。
また.思春期早発症と診断されるのは.女児で8歳以前に性的発達が起こった場合のみである。 しかし.男子の精巣肥大に対して.女子の乳房の発達を最初の徴候とするのは.あまり科学的ではありません。 また.理想的には.卵巣が発達して初めて性ホルモンが増加し.その後に初めて乳房が発達するので.女の子の場合は卵巣の発達を最初のサインとするのが筋ですが.卵巣は腹腔内にあるので超音波検査をしなければ事前に知ることができません。 乳房が発達してから初潮を迎えるまでの期間は.4～5年.1年未満と個人差が大きく.絶対的なことは言えません。
発育年齢が思春期早発症の診断基準年齢を超えていても.女子は10歳.男子は11歳までに発育の兆候が現れれば.思春期早発症の診断を行い.予測成人身長が低ければ医療介入を行うことができます。
5.治療に関しては.本ガイドラインで初めて.GnRHa使用の注意.不適切.治療を必要としない適応が詳細に記述されました。 ガイドラインに記載された適応はCPPの治療に共通するものであり.比較的保守的ではあるが.特別な事情があれば骨年齢適応を適宜緩和することが可能であり.一般的には骨年齢を0.5歳以下に緩和することが適切で.GnRHa使用時に骨年齢が高すぎると.少なくとも生涯身長の向上という意味ではあまり意味をなさない。
治療中の成長遅延の管理に関する詳細な原則が示されている。 rhGHの使用適応は厳密に管理されなければならず.rhGH＋GnRHaの併用はコストがかかる。
GnRHa治療の用量は難しい問題であり.個別対応が必要である。すなわち.用量は患者ごとに.また期間ごとに異なる可能性がある。 特に.治療開始後6ヶ月間は.定期的に見直す必要があります。 身長の伸び.性発達のコントロール.超音波検査.性ホルモン値については.投与後最初の1ヶ月とその後3ヶ月毎に.骨年齢については6ヶ月毎に見直し.適切な時期に投与量を調節できるようにします。 投与量が多すぎると成長が遅すぎて成人の身長の改善に役立たず.投与量が少なすぎると思春期のコントロールが難しくなり.治療目標が達成できません。
骨が古い人は.初回投与時のブースターがさらに必要です。
治療期間は短すぎない方がよい。 GnRHaの使用初期は性ホルモンの緩やかな減少の前に.性的発達を促し骨年齢の成長を促進する期間が短いため.治療開始後6ヶ月間は骨年齢の成長抑制が顕著でないことが多い。 治療開始後6ヶ月間は.骨成長の抑制が顕著でないことが多い。 それに.どんな治療でも目的が必要で.あまりに短い期間ではあまり意味がありません。
GnRHaの作用時間が長い（長時間作用型）根拠は.崩壊時間の異なるマイクロカプセルにすることで.マイクロカプセルの最大放出時間は28日（ダフィリン）または33日（インヒビトン）以下であり.注射時間をあまり長くすることは適切ではないのだそうです
ガイドラインにある「最初の3ヶ月終了時のGnRH刺激試験」は.あくまで治療効果の指標として用いるべきであり.最適な用量調整の指標として用いるべきものではありません。 投与量が多いほど.効果的なコントロールができる可能性が高くなります。