非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の消化器がん.特に大腸がんに対する化学予防効果は.数多くの疫学研究や前臨床試験で確認されています。
1988年.アスピリンの使用が大腸がんのリスク低減と関連することが初めて報告されました。 その後.研究者たちは.アスピリンの長期使用者において.1日300mgの使用は1日75/150mgの使用と比較して.大腸がんのリスクを減少させることを発見しました。
アスピリン以外のNSAIDsの使用でも大腸がんのリスクは低下したが.この効果は6ヶ月の継続使用で見られ.1年の使用中止で消失した。
消化器系腫瘍のリスク低減のメカニズム
NSAIDsは.酵素的なプロスタグランジン（PG）G/H合成におけるシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し.プロスタグランジン合成を阻害することで効果を発揮します。 プロスタグランジンG/Hは.それぞれCOX-1とCOX-2という2つの生成物を合成する。
COX-1はほとんどの組織で発現しており.血小板凝集や胃の細胞の保護に重要な役割を担っている。
COX-2は.炎症.外傷.癌の存在下でのみほとんどの組織で発現する誘導性酵素であり.痛み.炎症.発熱のメディエーターであると考えられている。
従来のNSAIDs（アスピリン.イブプロフェンなど）は両方のアイソザイムを阻害し.選択的COX-2阻害剤（シボトレッド）は主にCOX-2を阻害する。
アスピリンの大腸がん予防効果について
アスピリンは.血小板のCOX-1を単球のCOX-2の約50倍から100倍阻害する。 血小板のタンパク質合成が限られているため.アスピリンによるCOX-1の可逆的阻害は.血小板が存在する限り続くのである。
最大限の抑制効果は75-100mgの低用量で認められ.アスピリンは塗布1時間後に血小板COX-1活性を95％以上抑制し.この効果は最大24時間持続する。
一方.アスピリンによるCOX-2阻害は.より高用量.より短い投与間隔を必要とします。
従来のNSAIDsであるジクロフェナク／イブプロフェンの2剤は.シクロスポリンと比較して.高用量（1800／2400mg）で心血管リスクが増加することが指摘されている。 しかし.このような高用量での使用は.ほとんどの地域で稀です。 高用量のメチルフェニデートは.心血管リスクを有意に増加させなかった。
セブキソスタットによる大腸がん抑制効果
シボトロピック薬は.選択的なCOX-2阻害剤で.大腸腫瘍の発生を抑制する。 上部消化管合併症や潰瘍の発生率は.セレコキシブ投与患者においては.非選択的COX-2阻害剤であるNSAIDs投与患者よりも有意に低くなっています。
セレコキシブ400mg×2回/日 6ヶ月投与により.家族性大腸腺腫症患者の大腸腺腫が有意に退縮し.100mg投与では見られなかったという研究結果があります。 また.Rofecoxibは大腸腺腫のリスクを有意に減少させました。
残念ながら.シボシドは大腸腺腫の再発抑制に有効であるにもかかわらず.用量漸増的な心血管毒性（心血管イベントによる死亡.心筋梗塞.脳卒中.心不全など）が証明されているため.消化器新生物の化学予防には含まれていないのが現状です。
NSAIDsおよびシボトロピック薬の消化器系副作用について
上部消化器系の副作用については.セバス＜ジクロフェナク＜イブプロフェン＜メプロバメートの順で.プラセボと比較してセバックスクラスとNSAIDsが上部消化器系の副作用（症候性胃潰瘍.潰瘍性出血.潰瘍穿孔.閉塞など）を増加させていることが示されました。
消化器系の副作用は.ロフェコキシブと低用量アスピリン（1日平均投与量162.5mg以下）.および65歳以上で発生しやすいとされています。
大腸がんの化学予防にアスピリンはどのように使われるのですか？
米国予防医学作業部会は.心血管毒性および消化管毒性を理由に.一般的なリスクグループでの大腸がん予防にNSAIDsを使用しないよう勧告しています。
しかし.関連する大腸がん予防にNSAIDsを使用する機会があります。
現在.大腸がんと診断される前にNSAIDsを使用したことがある人は.そうでない人に比べてがん死亡率が低下することを示す研究が行われています。 この関係は.腫瘍の部位.薬物の使用時期.病変の遠位部位と相関がある。
NSAIDsの中で消化器系のリスクが低く.心血管系のリスクがないのはアスピリンだけです。 大腸がんにおけるアスピリンの予防効果は.これまでに発表された多くの疫学研究によって確認されています。
アスピリンは.その最適有効量.治療を開始すべき年齢.治療期間について議論があるため.一次予防にはまだ推奨されていない。
臨床試験では.アスピリンが大腸がんの既往のある患者さんの腺腫の再発リスクを低減し
現在.最大の予防効果は高用量（週14錠以上）で得られ.それは短期（5年以下）および長期投与の両方で発生すると考えられています。 また.リスクの大幅な低減には少なくとも6〜10年の使用が必要であり.薬をやめてから4年以内には効果が現れなくなることが示唆されています。
また.アスピリンは大腸がんを予防するだけでなく.がんによる死亡率を低下させることも示唆されています。 がん死亡率の減少という点では.5年未満の服用者では75-100mg/日と300-1200mg/日が同等であった。20年後の追跡調査では.有効な腫瘍のタイプは主に食道がん.大腸がん.肺がんで.組織型は腺がんに限定されていた。
3つの大きな未解決問題
また.2012年の研究では.アスピリンの塗布はがんの遠隔転移のリスクも30～40％低下させること.血小板COX-1を選択的に阻害するASA制御薬には長期追跡で化学予防効果があることがわかり.アスピリンの転移への効果は血小板を介する可能性が示唆されました。
大腸がんの予防と治療におけるアスピリンの使用は非常に興味深いテーマですが.最適な投与量と投与タイミングは何かという3つの疑問が残されています。 受益者は誰ですか？ 他の化学療法剤や現在使用されているスクリーニング方法（大腸内視鏡検査など）とアスピリンの併用はどの程度有効なのでしょうか？
この観点から.アスピリンによる大腸がんリスク低減の大きさや.集団の検診遵守状況に応じて.アスピリンと大腸内視鏡検査の併用効果を評価する研究が行われています。 一方.カルシウムとアスピリンの同時塗布は.大腸腫瘍性ポリープの進行リスクを低減させる可能性があります。
また.アスピリンによる予防が有効な集団を特定し.スクリーニングするためのバイオマーカーの探索も課題となっています。
従来のNSAIDsやシボトロピック剤の使用は.大腸がんや大腸腺腫のリスク低減と関連しているが.それに伴う心血管イベントや消化管毒性の増加は利益を上回り.純益とリスクのバランスから.一般集団での使用はできない。 現在.化学予防薬として期待されているのは低用量アスピリンである。