概要：現在.臨床現場で最も広く使用されている薬剤の一つであるアスピリンは.解熱・鎮痛作用や心血管系保護作用を有しています。 数十年にわたる研究により.アスピリンはがん.特に大腸がんの予防に大きな期待が寄せられていることが明らかになっています。 過去数十年にわたり.数多くの基礎研究.臨床試験.疫学調査により.アスピリンはおそらく大腸がんの化学予防に最も有望な薬物であることが判明しています。 米国予防医学作業部会USPSTFは2015年.心血管リスクが明らかな50～69歳の患者さんに対して.大腸がん予防のための低用量アスピリンの長期投与を推奨しています。 しかし.タスクフォースは.アスピリンの長期使用は多くの副作用を引き起こす可能性があることも指摘しています。 I. アスピリンと大腸がん研究 1988年.アスピリン使用と大腸がんリスク低減の相関がケースコントロール研究により初めて見出された。 1991年.Phase II Cancer Prevention Study CPS-II, Projectにより.アスピリンの使用と大腸がんによる死亡率の減少との間に相関関係があることが明らかにされた。 1994年.Health Professionals Follow-up Study HPFSというプロジェクトで.アスピリンの使用と大腸がんや大腸腺腫のリスク低減との相関が明らかにされた。 1995年.Nurses’ Health Study NHSというプロジェクトで.アスピリンを10年以上服用すると大腸がんのリスクが低下するという相関があることがわかりました。 1998年.Physicians’ Health Study PHSというプロジェクトで.アスピリンを一日おきに服用することと大腸がんのリスクとの間に相関関係がないことが判明しました。 2007年.プロスタグランジン酸化シクラーゼ2 PTGS2, の過剰発現において.アスピリンの摂取と腫瘍の発生リスク低減との間に相関があることが判明した。 2010年.心血管疾患に関する無作為化比較試験の長期追跡調査とメタアナリシスにより.アスピリン摂取と大腸がんリスク低減の相関が明らかにされました。 2011年.血中の可溶性TNF受容体2 sTNFR2濃度が高い女性において.アスピリン使用と大腸がんリスク低減との間に関連性があることが示されました。 2012年には.PIK3CA遺伝子変異を有するがん患者において.アスピリン摂取と死亡率低下に相関があることが示されました。thunらは.低用量アスピリンの抗がん作用のメカニズムとして.血小板阻害があることを示しました。 2013年.大腸がん細胞の8q24染色体上の遺伝子変異の研究により.アスピリン投与と大腸がんリスク低減の相関が明らかになりました。18年間の追跡調査を行った女性の健康に関する無作為化比較研究では.低用量のアスピリンを1日おきに摂取した場合.大腸がんのリスクが低下することがわかりました。 2014年.アスピリンの使用は.1.正常粘膜組織における15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼHPGDの発現が高い人の大腸がんリスク低下.2.尿中のプロスタグランジンE2の主要代謝物であるPGE-Mが高い人の腺腫リスク低下と関連していることが明らかになりました。 2015年.すべてのがんと心血管疾患の予防について.研究者はアスピリン使用のリスク・ベネフィット・プロファイルを提案しました。 USPSTFは.心血管疾患リスクプロファイルに基づき.大腸がんの化学予防のために低用量アスピリンを服用する50-69歳を推奨しています。 ゲノムワイド走査解析により.rs2965667とrs16973225が.アスピリンやその他の非ステロイド性抗炎症薬の使用と大腸がん発症リスクとの関連に重要な役割を果たすことが確認されました。 II.アスピリン投与に伴う主な副作用 現在の文献によると.主な副作用は腹痛.消化不良.悪心.嘔吐などの非特異的な消化器症状であり.主な重篤な副作用は消化管出血.時に頭蓋内出血であるとのことです。 出血の副反応は.服用量と患者の年齢に関係します。 出血を避けるために.プロトンポンプ阻害剤またはH2-ブロッカーの併用が臨床的に必要とされる場合があります。 アスピリンアレルギーまたは不耐性.活動性の胃十二指腸潰瘍.併存する出血性疾患.最近の消化管または頭蓋内出血の病歴.腎不全.重度の肝疾患.低血小板値または血小板減少症などの症状がある患者にはアスピリンは推奨されていません。 また.アスピリンと抗凝固剤またはNSAIDsを併用した場合.有害な出血反応のリスクと重症度が増加するため.これらの薬剤を最近服用した患者にはアスピリンの併用は推奨されません。 アスピリンによる大腸がん化学予防の仮説メカニズム 現在の研究成果によれば.アスピリンの化学予防効果は.上皮細胞におけるプロスタグランジン合成・代謝.WNT/β-カテニンのシグナル経路の阻害.血小板機能および宿主免疫反応の不活性化など.いくつかの関連メカニズムに関連しているとされています。 高用量ではプロスタグランジン酸化シクラーゼ2を直接阻害するが.アスピリンはアラキドン酸からプロスタグランジンE2PGE2への変換を効果的に阻害し.細胞膜EP2.ひいてはパラクリン分泌を介してWNT/βカテニンシグナル伝達経路を活性化させる。 さらに.PGE2は.cAMPおよびプロテインキナーゼAPKAの経路を活性化することができます。 さらに.アスピリンはタンパク質リン酸化酵素2APP2Aを阻害することでβ-カテニンを抑制し.PTGS2とβ-カテニンは大腸腫瘍の発生過程で共通して発現が上昇し.細胞の増殖・成長を引き起こします。 β-カテニンは核内に入ると.転写因子7類似体である2TCF7L2と転写活性化複合体を形成し.MYCやPRARDなどのエフェクター遺伝子を活性化する。 一塩基多型SNP.rs6983267の変異はβ-カテニンとTCF7L2複合体と転写標的間の結合を修復すると考えられています。 PTGS1を阻害することで.抗血小板作用と低用量のアスピリンとの関係を調節することができる。 その結果.アスピリンの抗血小板作用と抗炎症作用は.特に末梢循環系に炎症因子が多い人において.炎症に関連した腫瘍形成過程を防ぐのに有効であることがわかった。 最近の臨床研究では.大腸がんの化学予防にアスピリンが推奨されており.これらの研究の結果から.まず.アスピリンの大腸がん予防の基礎的なメカニズムが明らかにされました。このメカニズムには.多くの細胞シグナル伝達経路が関与していますが.中でも.アスピリンは.内皮細胞や血小板のパラクリン作用を直接阻害してTXA2合成を調節するPTGS1.およびアラキドン酸からの変換を調節しているPTGSを阻害することがより知られています。 PGE2変換過程。 さらに.アスピリンは.直接またはPGE2のダウンレギュレーションを通じて.WNTシグナル伝達経路を阻害することができる。 これらのメカニズムに関連する遺伝学的.組織学的.血漿および尿バイオマーカーは.アスピリンの長期使用による利益がリスクを上回るかどうかを評価する重要な指標になると思われます。 有望ではあるが.関連するバイオマーカーの採用や.特異度.感度.利便性などいくつかのアッセイ特性を収集することは.考慮すべき重要な指標である。 例えば.尿や血液ベースのバイオマーカーは臨床の場でより一般的に使用されていますが.腫瘍に対するMICIやPGE-Mなどのバイオマーカーは特異性が低く.他の炎症状態と混同されやすいのです。 HPGDなどの組織学的バイオマーカーは.血液や尿に基づくバイオマーカーよりも特異性が高い可能性があるが.通常.測定は侵襲的であるため.一次予防としての使用は推奨されない。 最後に.遺伝子バイオマーカーの感度や特異性は.ほとんどが集団の遺伝子多型の対立遺伝子頻度に基づいており.臨床試験で実施することが容易であることです。 したがって.今後の研究では.信頼性が高く有効なバイオマーカーの発見に焦点を当て.関連する他の新しい細胞経路を探索する予定です。 この目標を達成するために.最近.ASPIREDトライアルプロジェクトが開始されました。 対象は最近アデノメクトを受けた人で.アスピリン81mg/日.325mg/日.プラセボを8週間投与する二重盲検法に無作為に割り付けられた。 アスピリンのがん予防効果を評価するために.服用前後の被験者の血液.尿.大腸生検.唾液.便を採取し.がん関連バイオマーカーを検査しました。 その他.アスピリン服用患者における心血管系有害事象の評価や.アスピリンと魚油の効果の違いを比較するランダム化比較試験も進行中です。 全体として.USPSTFによるアスピリンの大腸がん化学予防への推奨は.アスピリンのがん予防のメカニズムについて研究者を刺激し.がん予防のための精密医療を継続的に進展させ.より多くの人々に利益をもたらすという新しい時代の到来を告げるものです。