IGFBP1と子宮頸管長検査の併用による早産予知の価値について
著者：Huang Xiaoping Xu Qian (E-mail:[email protected])
著者所属：南京医科大学無錫母子衛生病院.中国南京市.214002
Tel:13915292556
中国語の要約
目的】早産リスクの高い妊婦において.子宮頸管分泌物中の高リン酸化インスリン様成長因子結合蛋白-1（phIGFBP-1）と腹部超音波検査での頸管長の検出による早産予知の価値を検討すること。 無錫市母子保健病院産科 黄小平
方法：妊娠20週から35週までの子宮頸管分泌液中のph IGFBP-1（Amnioquick test）をイムノクロマト法で検出し，腹部超音波検査で頸管長（CL）を検出し，分娩成績を記録した．
結果：phIGFBP-1陽性率は早産群で63.64%（14/22）.満産群で7.69%（6/78）であった。 被験者動作特性曲線（ROC曲線）によると.CL＜35mmが最良の基準値であった。 CL＜35mmをカットオフ点として.子宮頸管分泌物ph IGFBP-1と併用した場合.感度68.18%（15/22）.特異度74.35%（58/78）.陽性適中率88.23%（15/17）.陰性適中率93.54%（58/62）であった。
結論：子宮頸管排出物phIGFBP-1が陽性で，CL <3.5cmの場合，早産の感度と信頼性の高い予測因子である．
キーワード：早産.インスリン成長因子結合蛋白1.子宮頸管長.早産予測
早産予測におけるリン酸化インスリン様成長因子結合蛋白-1と子宮頸管の長さの役割。
ABSTRACT
目的】ハイリスク妊娠中の早産予知における子宮頸管長とリン酸化インスリン様成長因子結合蛋白- 1の意義を探る。
方法：経腹超音波検査により子宮頸管長を測定し，20週から35週まで子宮頸管分泌物中のphIGFBP- 1を検出する迅速ストリップテスト（Amnioquick test）を実施した．
結果：早産群および期産群におけるphIGFBP- 1の陽性率はそれぞれ63.64%（14/22）および7.69%（6/78）であった。ROC曲線によると.頸椎長35mm以下が最も適しているようである。 頸椎長とphIGFBP-1の併用により.感度.特異度.陽性予測値.陰性予測値はそれぞれ68.18%.74.35%.88.23%.93.54%となり.頸椎長35mm以下が最も適していると考えられた。
結論：子宮頸管長＜3.5cmおよびphIGFBP-1陽性は，早産を予測するための感度および客観的指標として用いることが可能である．
キーワード】: 序文 近年.世界的に早産率が上昇しており.早産は新生児死亡・障害の大きな原因の一つとなっています。 早産の予測・予防は周産期医療における人気の高いテーマであり.周産期の罹患率・死亡率を下げるための重要なポイントとなっています。 本研究の目的は.ハイリスク妊娠の女性において.子宮頸管分泌液中の高リン酸化型インスリン様成長因子結合蛋白-1および頸管長の測定と妊娠経過のフォローアップを組み合わせて.早産との関連を解析し.早産を適時に予測・診断するための予測値を評価することである。 本研究の目的は.早産リスクの高い女性において.早産の発見と管理のための新たな科学的根拠を提供し.早産の発生率を低下させ.妊娠予後不良を改善することである。 データおよび方法 1.1 一般的な情報 1.1.1 2012年3月から2012年11月にかけて.南京医科大学無錫母子衛生病院産科婦人科から.平均年齢27.58±4.3歳.平均分娩回数（1.4±0.5）.妊娠週数20～35週.破膜なし.膣炎なし.早産高リスク妊婦13名を選出した。 1.1.2 対象基準：1,早産の高リスク因子[13]を持つ者は.1）早産歴.2）晩期流産歴.3）年齢18歳未満または40歳以上.4）身体疾患および妊娠合併症.5）低体重または肥満.肥満度18kg/㎡未満または30kg/㎡以上.6）妊婦ケアなし.貧しい経済状態.7）麻薬またはアルコール乱用.8）妊娠中の長期起立.特に週40時間以上.9）生殖管感染症。 1）早産歴.2）晩期流産歴.3）18歳未満または梅毒などの性感染症（STI）または複合STI歴.10）受胎補助技術後の妊娠.11）生殖器系の発達奇形.12）多胎妊娠.2）産科・婦人科臨床ガイドライン2010年に従って診断された早産。 1.1.3 除外基準：以下の合併症を除外した：胎盤剥離.膜早期破裂.重症子宮前症.膣炎。 1.1.4 インフォームド・コンセント：被験者に研究の内容と要件を紹介し.同意して追 跡調査に協力する意思のある者は.正式に研究の対象となり.関連する同意書に署名する。 1.2 調査方法 1.2.1 被験者にはまず腹部超音波検査で頸管長の検査を行い.頸管分泌物中の高リン酸化インスリン様成長因子結合蛋白-1のレベルを測定し.妊娠週数と測定時の頸管長を正確に記録した。 被験者は最終的な分娩状態によって早産群と完産群に分けられた。 1. 2.2 頚椎の長さの測定 (1) 測定機器：腹部超音波検査.アメリカGE社のE830カラードップラー超音波装置を使用.超音波周波数5.0-5.2MHz.プローブ周波数4.0-5.5MHzの機種を使用。 (2) 経腹超音波検査により.検査前に膀胱を少し満たし.頸管が視認できる範囲であれば.膀胱を満たさずに.前羊膜嚢の裏打ちにより頸管が明確に視認できる場合は.頸管長を測定し.記録する。 1.2.3 Biosynex社（フランス）のイムノアッセイキットを用いた子宮頸部分泌物中のphIGFBP-1の測定（上海Preci医療器械有限公司の提供） 1.2.3.1.2.1.1. phIGFBP-1 の定性分析 検査の原理：羊水は IGFBP-1 に富んでいるが.他の体液は IGFBP-1 に富んでいる。 IGFBPの値が低い。 メコンと肝臓で合成され.リン酸基の構造が異なる。 メコンと肝臓はリン酸化IGFBP-1を大量に分泌し.羊水.胎児血清.母体血漿は非リン酸化IGFBP-1に富むことが分かっている。 子宮収縮による機械的圧力.蛋白加水分解.局所炎症反応によりメコンと絨毛の分離が始まり.メコン細胞が破壊されリン酸化IGFBP-1は子宮口や膣に漏れ出してくる。 本製品は.ヒト IGFBP1 に対するモノクローナル抗体を検出抗体として.ヒト IGFBP1 に対するポリクローナル抗体を捕捉抗体として.イムノクロマトグラフィーの原理に基づき製造されたものです。 検体中のIGFBP1は.まずモノクローナル抗体と結合し.担体膜を介したクロマトグラフィー泳動を経て.担体膜検出ライン上に固定化された捕捉抗体と結合する。 方法：妊婦を膀胱切開位とし.外陰部を日常的に消毒した後.ほとんどの場合検鏡で膣を開き.子宮頸部を露出させてキット内の親展性スワブを頸管内に15秒間留置（検鏡を拒否するごく少数の妊婦は使い捨ての滅菌スワブを使用して.約30秒間後索の5〜7cmの深さにスワブを慎重に膣内に入れて）.摘出します。 直ちに 0.5 m l の抽出液が入ったチューブに 30 秒以上入れ.先端をできるだけ回転させて綿棒から液を除き.綿棒を取り 出して抽出液を保持し.キットに付属のテストストリップの黄色のディッピングゾーンを検体抽出液に約 20 秒浸すか直接反応ゾーンに入れ.ストリップを取り出して水平に置き.5 m in. 以内に結果を観察します。青い線が2本出ていれば陽性.1本出ていれば陰性と判定します。 1.3 統計手法 データの処理にはSPSS 13.0統計ソフトを使用し.P<0.05は統計的な有意性を示す。 正規分布している場合は X±S として表現し.正規分布していないデータは変換（自然対数.平方根）した。 データは.X2検定.正確確率法.相関分析により解析した。 IGFBP-1 法と頸管長の感度.特異度.陽性予測値.陰性予測値は 4 区分表を用いて算出した。 結果 2. 1 妊婦の一般的なプロフィール 平均年齢（ 27.38 ± 4.3 ）歳.平均妊娠回数（ 2.1 ± 1.1 ）.平均出産回数（ 1.4 ± 0.5 ）.平均妊娠週数（ 30.2 ± 4.5 ）であった。 年齢.妊娠回数.流産回数.採取した妊娠週数で比較すると.両群間に統計的に有意な差は認められなかった（p>0.05）。 その結果を表1に示す。 表1 両群の妊婦の一般的なプロフィール 一般 早産(n=22) フルターム(n=78) P 年齢（歳） 27.26 ± 4.38 27.45 ± 4.26 >0.05 にんしんすう 2.32 ± 1.12 2.13±1.11 (>0.05 その結果を表1に示す。 0.96±0.99 表1 >表1 サンプリング期間（週） 30.26±4.24 30.70±4.31 >0.05 2.2 妊娠経過 観察・追跡調査した103例のうち.28週以前の自然流産が3例（双胎2例.単胎1例）観察・分析された。28週から37週までの出産が22例（22. 0%）.期産が78例（78. 0%）だった。 早産要因の分析を表2に示す。 表2 早産の原因の分析 早産要因 症例数 n 比率 経膣分娩の件数 n 帝王切開分娩 膜の早期破裂 5 22.73 4 1 多胎妊娠 3 13.64 3 1 貧血 2 9.09 1 1 子宮要因 3 13.64 1 2 胎児仮死 4ヶ月 18.18 3 1 心臓疾患 1 4.55 0 1 じゃっこうたいじ 表1 4.55 0 1 その他 3 13.64
1 2 合計 22 100 13 9 2.3 子宮頸管の長さと早産の関係
2.3.1 平均子宮頸管長は早産群で( 3.31 ± 0.59) cm.満期産群で( 3.81 ± 0.65) cmであり.両群間に統計的有意差があった（t = – 3.249, P < 0.05）.
別表3をご参照ください。 表3：早産群と期産群の子宮頸管長の比較(cm) 早産群(n=22) 3.31±0.59cm フルターム群(n=78) 3.61 ± 0.65 cm t = – 3.249, P < 0.05 2.3.2 腹部超音波検査におけるカットオフ値3.5cmの子宮頸管長と早産との関連性 感度は86.36%（19/22）.特異度は79.48%（62/78）.陽性的中率は54.29%（19/35）.陰性的中率は95.38%（62/65）.陽性尤度比4.20.陰性尤度比0.17.表4参照。 表4 腹部超音波検査による子宮頸管長と早産との関係 子宮頸管長cm 早産 ぜんき ぜんすう 腹部超音波検査 CL ≦ 3.5 19 16 35 腹部超音波検査 CL3.5 3 62 65 合計 22 78 100 χ 2 = 32. 70,P < 0.01 2.3.3 腹部超音波の子宮頸管長≦2.5cm.≦3.0cm.≦3.5cm.≦4.0cm.≦4.5cmを予測値として早産予測の感度と特異度を比較したところ.図（1）のような結果となりました。 図(1) 子宮頸管の長さの違いによる早産予知感度の比較 2. 4 phIGFBP-1テスト結果 2.4.1 100例のうち.phIGFBP-1が陽性であったのは20例（20.0％）で.早産群で14例.期産群で6例が陽性であり.両群間に統計学的有意差が認められた（χ 2 = 33.57.P < 0.01）。 phIGFBP-1陽性群は早産率が70.0％であった。 早産予測は感度63.64％（14/22）.特異度92.30％（72/78）.陽性予測値70.00％（14/20）.陰性予測値90.00％（72/80）である。表5参照。別紙5：IGFBP1テストによる出産予測（症例数） IGFBP1陽性 IGFBP1陰性 合計 早産 n 14 8 22 全期間n 6 72 78 合計 n 20 80 100 χ 2 = 33. 57,P < 0.01 2.4.2 様々な段階での早産発生予測における IGFBP1 の精度の比較：IGFBP1 検査陽性で 1 週間以内に出産した 4 例は感度 20.00％.特異度 72.5%；2 週間以内に出産した 12 例は感度 60.00％.特異度 84.50%；35 週以内に出産した 10 例の感度 50.00%.特異度 85%.37週 14例における分娩は.感度70％.特異度90.00であった 表6参照。 表6：IGFBP1の各ステージにおける早産発症予測精度の比較 サブグループ 症例数 n 感度 特異性 1週間以内の早産 4 20 72.5 2週間以内の早産 12 60 84.5 35週未満の早産 10 50 85 37週未満の早産 14 70 90 2. 5 phIGFBP- 1と子宮頸管長の組み合わせによる早産予測 ROC曲線によれば.CL＜3.5cmが最良の基準値である。 子宮頸管分泌物phIGFBP-1とCL＜3.5cmを組み合わせて陣痛予測のカットオフポイントとした結果を表（7）に示す。 超音波検査での子宮頸管長と子宮頸管分泌物中のphIGFBP-1には正の相関があり.子宮頸管長が短いほどphIGFBP-1は陽性に検出されやすくなります。 表7 腹部超音波検査における頸管長と頸管内分泌物中のphIGFBP-1との関係 子宮頸管長cm IGFBP1陽性 陰性 IGFBP1 合計 腹部超音波検査 CL ≦ 3.5 17 18 35 腹部超音波検査 CL3.5 3 62 65 複合 20 80 100 χ 2 = 27. 47,P < 0.05 2つのアッセイの組み合わせにより，早産の発生を予測する感度は68.18%（15/22），特異度は74.35%（58/78），陽性予測値は88.23%（15/17），陰性予測値は93.54%（58/62）であった． スケジュール 8. 図表8 phIGFBP- 1と頚椎長尺分娩を併用した場合の予後（症例数） 子宮頸管長(cm) ph IGFBP- 1陽性 ph IGFBP- 1陰性 早産 満期産 早産 満期産 腹部超音波検査 CL ≦ 3.5 15 2 6 12 腹部超音波検査 CL3.5 2 1 4 58 2.6 妊婦の年齢.妊娠回数.流産回数.子宮頸管長.phIGFBP-1などの因子をロジスティック回帰分析した結果.子宮頸管長とphIGFBP-1陽性はともに早産の独立危険因子であり.腹部超音波検査CL≦3.5cmと子宮頸管内分泌phIGFBP-1の複合による早産発生予測陽性予測値及び陰性予測値は.以下の通りであった。 両者は別々に予測した。 表9参照 表9 早産を予測する指標の精度の比較 サブグループ 感度 特異性 陽性適中率 否定的予測値 腹部超音波検査 CL ≦ 3.5 cm 86.36 79.48 54.29 90.38 IGFBP1陽性 63.64 92.31 70 90 IGFBP1陽性とCL≦3.5との組み合わせ 68.18 74.35 88.23 93.54 ディスカッション
3.1 早産予測のための超音波による子宮頸管長の検出 現在.早産の素因は様々であるが.いずれも子宮頸管の短縮が早いと考えられている。 妊娠中の子宮頸管の変化を臨床的にモニターし.早産リスクのスクリーニングや早産患者の治療・予後の推定に超音波を用いる方法が1980年代から海外でも紹介されるようになった。 早産に対する感度，特異度，陽性，陰性的中率は，CL＜30mmでそれぞれ98％，46％，57％，99％であった． 2001年のIreneらの研究によると.CL＞35mmでは早産の可能性は7％未満.CL＜25mmでは早産の可能性は25％であり.通常.CL＜25mmのカットオフが設定される[14]。 CLが25mm未満の場合.リスクは有意に高くなる（OR = 4.04）。 中国では.Huang Leiら[15]が.CL<30mmで早産の陽性適中率は48.1%であることを明らかにした。 Ireneらによる同様の研究では.腹部超音波頸管長の値は妊娠のすべての時期で膣部超音波頸管長より大きく.その差は約5mmで.その差は有意であった（Ρ＜0. 01）。 しかし.本研究では.妊婦の腹部超音波検査の受け入れやすさを考慮し.腹部超音波検査で子宮頸管の長さを測定したところ.平均子宮頸管長は早産群で（3.31±0.59）cm.満期群で（3.81±0.65）cmであることがわかった。 しかし，本研究では，早産群の平均子宮頸管長は，すべての妊娠ステージで膣式超音波検査よりも大きく，その差は約5mmであった（Ρ＜0.01）． 頸管長は早産の客観的予測因子であるが，陽性と陰性の予測値の差は有意ではない（Ρ< 0.01）ことが示唆された． 陽性適中率は低く.単独での早産予測因子としての価値は限定的であり.早産予測の精度を上げるためには他の指標と組み合わせる必要があることが示唆された。 妊娠中の子宮頸管長のモニタリング結果のばらつきは.モニタリングの方法の違い.妊娠のグループや週の違いに関連していると思われます。 3. 2 IGFBP-1 と早産 子宮頸管分泌物中のインスリン様成長因子結合タンパク質-1（IGFBP-1）は.胎児.成人の肝臓.母親のメコニウムによって合成・分泌される28kUサイズのタンパク質である。 妊娠初期には.母体血清.羊水および胎盤は.非リン酸化IGFBP-1が優勢であり.妊娠中期および後期には.母体血清および胎盤は高リン酸化IGFBP-1が優勢.羊水はこの成分を含まず.低リン酸化および脱リン酸化IGFBP-1が優勢である[16] 。 IGFBP-1 は妊娠後徐々に増加し.28 週から 30 週にピークを迎え.33 週以降は減少し.主にメコン細胞や肝臓で産生されます。 妊娠中期から後期にかけて.母体血清.羊水.メコニウムは非リン酸化型IGFBP-1が主体である。この原理によれば.リン酸化IGFBP-1が頸管粘液中に見つかれば.早産の可能性が有意に高くなるのです。 Bittar [18] らは.ph IGFBP-1 が妊娠30週での早産を予測する上で特に感度が高いことを見出した。 balic D [19] らは.ph IGFBP-1 値が10 g/l 未満（アクティム・パートス試験陰性）の場合.無症状妊婦の早産リスクは低いと見出した。 pa [18] らは.ph IGFBP-1 が妊娠30週での早産を予測する上で特に感度が高いことを見出した。 Tanir［20］は，妊娠24～37週，CL＜3cm，早産の徴候・症状を有する妊婦68名を対象とした研究において，アクティム・パートス試験陽性群と陰性群は，母体の人口学的特性や新生児予後，特に早産の症状を有する女性について高い予測値を示さないことを示した． アクティム・パートス検査の34週以前の陣痛予測に対する感度，特異度，陽性予測値，陰性予測値，陽性尤度比，陰性尤度比はそれぞれ70％，74％，48％，88％，2．80，0.39であった． 108名の妊婦を対象に，子宮頸管分泌液中の高リン酸化IGFBP-1を測定した。 早産群および正常妊娠群におけるIGFBP-1の陽性率は，それぞれ48.2％（27/56）および7.7％（4/52）であった。 Liu Weihong [22] らは.早産の妊婦90人の子宮頸管分泌液にリン酸化IGFBP-1が検出され.出産が記録されたことを報告した。 結果：陽性36例.1週間以内の出産率50％.陰性54例.1週間以内の出産率7.4％.その差は統計的に有意であった。 本研究におけるIGFBP1の早産予測感度は63.64％（14/22），特異度92.30％（72/78），陽性予測値70.00％（14/20），陰性予測値90.00％（72/80）であり，IGFBP1は早産予測に有効であった．検査の感度は海外の研究と同様であったが.特異度は有意に高く.これは妊娠に関わる女性には高リスクの要因が多いことと関係していると考えられる。 3.3 子宮頸管長とphIGFBP-1の組み合わせによる早産予測 2011年にDanti L [14] らは.早産の症状を持つ妊婦42名を対象に.子宮頸管長30mm未満でIGFBP1が陽性だった人は.IGFBP1単独陽性だった人の4倍.34週以前に出産する可能性が高かったと発表しています。 IGFBP1が陰性であれば早産はほとんど起こらないということですが.子宮頸管を測定するために何度も貼ることで早産のリスクが高まる可能性が高いことにも言及されています。 その結果，早産児群では頸管長が早産児群より有意に短く，その差は統計的に有意であった． 早産予知の感度は68.18%（15/22），特異度は74.35%（58/78），陽性予測値は88.23%（15/17），陰性予測値は93.54%（58/62）であった． その結果，子宮頸管分泌物phIGFBP-1と子宮頸管長の測定の組み合わせは，2つの方法単独よりも感度および特異度が低かったが，陽性・陰性予測値は上昇した，すなわち，phIGFBP-1が陽性でCL＜3.5cmの場合は88.23％の患者が早産となったのに対し，phIGFBP-1が陰性でCL＞3.5cmでは93.54％の患者が正期産で出産していることが示された． 子宮頸管排出物phIGFBP-1と子宮頸管長の測定の組み合わせは.2つの方法単独よりも高感度でより特異的であり.早産における収縮抑制と胎児肺成熟促進薬の適用時期や期間は.高リスク妊娠の適時・早期治療.低リスク妊娠の不必要な産科介入を回避する有用な指針となります。私たちは.便利で簡単.非侵襲的または低侵襲的な検査の方法論的な探索に焦点を当てました。 phIGFBP-1頸管分泌物の検査費用と膣を開ける不快感を考慮し.早産リスクの高い妊婦を検査対象として選び.臨床的価値を高めるようにしました。 本研究で用いた予測方法は.様々な予測ツールを分析的かつ包括的に組み合わせることで.早産をより客観的に予測し.陰性例では過剰な介入を避け.陽性例ではタイムリーな診断と予防を提供するものである。 この検査は安価であり.広く臨床に応用されることが望まれる。 産科・婦人科の医療スタッフが一丸となって努力することで.早産を予測する方法がより多く.より良くなっていくと考えています。 この研究は.妊婦とその家族に対する人間的なアプローチに基づき.倫理的・科学的原則を完全に遵守・適用することで.妊婦と胎児の権利と利益を最大限に保護し.個人.家族.社会の利益が調和するように.出生者の生活の質を向上させることができるようにします。 結論 1.子宮頸管長と高リン酸化IGFBP-1はともに早産の独立した危険因子であり.両者は早産の発生と密接に関連しており.早産を予測する客観的指標として使用することができる。 超音波による子宮頸管長の測定は.早産リスクの高い女性の早産予測に有用であり.経腹的な子宮頸管長の測定も.経腟検査が不可能な場合の早産予測に有用である。 しかし.その予測精度を高めるためには.妊娠週数と子宮頸管形態とのモニタリングの併用に注意が必要である。 2.子宮頸管分泌物高リン酸化IGFBP-1と子宮頸管長の組み合わせは.早産の陽性・陰性予測値を改善する。すなわち.phIGFBP-1検査が陽性で腹部超音波検査CLが3.5cm以下の場合.早産は88.23%の患者に発生し.早産の発生率を下げるために集中したモニタリングと活発な治療が必要となる。一方でphIGFBP-1検査が陰性で腹部超音波検査CL > 3.5 cmは早産に関する陽性予測値を向上させる。 3.5cmでは.93.54％の患者さんが臨月で出産し.不必要な産科的介入を減らすことができました。 3.結論として.子宮頸管分泌物phIGFBP-1陽性と腹部超音波CL≦3.5cmの組み合わせは.感度と信頼性の高い早産予測因子である。 参考 [1] Hoyert D,Mathews T J,Menacker F, et al. Annual summary of vital statistics: 2004[ J ]。 小児科学.2006年.117 (2) : 168 – 183.
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