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異所性骨化とは.本来骨化能を持たない組織に骨が形成されることです。 筋肉や骨の損傷による異所性骨化.神経原性異所性骨化.進行性骨化性線維異形成症（FOP）などがあります。 最大の特徴は.受傷後3～12週間で軟部組織内に石灰化した骨が急速に形成され.異所性骨組織が形成され.関節周囲の腫脹.疼痛.関節運動障害.さらには末梢神経障害や褥瘡などの症状が現れることである。 異所性骨化の発生率は文献によって大きく異なり.危険因子を持つ患者の股関節全置換術後のHO発生率は80%から90%である。
1.HOの病態.診断とそのグレード付け
1.1 HOの病理は.早期の局所的な筋壊死.大量の線維芽細胞増殖を伴う炎症性細胞の浸潤.少量の線維組織形成である。 内層のコアはX線が透過する軟組織で.増殖中の未分化間葉系細胞を多数含み.これらの紡錘細胞はクロマチンに富み.核は多形.時に分裂像が見られるが.細胞形態は正常.中間層には骨類似組織が多く.骨芽細胞が豊富で.細長の海綿骨が多数存在する 外層には大量のミネラルが沈着して殻を形成し.最終的には緻密な板状の骨となり.骨芽細胞や破骨細胞が骨のリモデリングに活発に働いていることが確認されています。
1.2 診断
(1) 臨床症状：関節周囲の腫脹.疼痛.関節運動障害.さらには末梢神経障害や褥瘡などの症状が見られる。 蜂巣炎.血栓性静脈炎.骨髄炎.腫瘍と同様。 通常.受傷後14ヶ月以内に出現しますが.1年後に出現することも報告されています。
(2)画像検査：X線は骨化開始後4～6週間で明確にHOと診断できる。CTはHOの正確な位置と周囲の関節や筋肉との関係を明らかにできる。骨スキャンは骨化開始後2週間半で陽性HOを検出し.HOの活動性と成熟度を判断するのに役立つ。
(3) 臨床検査：24時間尿中プロスタグランジンE2（PGE2）.血清アルカリホスファターゼ（AKP）.血中カルシウム濃度の測定.24時間尿中PGE2の上昇から.さらなる検査が必要であることが示唆されます。
1.3 グレード分けは全てレントゲン写真によるもので.一般的に以下の2つの方法で行われる。
(1)股関節周囲の異所性骨化のグレード基準（Brooker 1993）。グレード0：軟部組織の石灰化なし.グレード1：股関節の小さな分離した骨化病変.グレード2：大腿骨近位部骨盤の1cm以上離れた骨化像.グレード3：大腿骨近位部骨盤の1cm以下の骨化像.グレード4：大腿骨近位部と骨盤の完全骨化.関節強直を伴うもの。
(2）肘関節周囲の異所性骨化に関するグレード基準（Hahi et al.） Grade1：30°未満.Grade2：30～60°.Grade3：60°以上だが稜柱形成がない.Grade4：上腕骨尺方向に稜柱形成がある。
2.HOのメカニズム
HO発生のメカニズムの多くは.軟部組織損傷後の出血.炎症反応.サイトカインの組み合わせによるものと考えられています。
2.1 Christopheらは.異所性骨芽細胞が正常骨芽細胞よりも有意に高いレベルのオステオカルシン.オステオネクチン.I型コラーゲンmRNAを発現していることを明らかにした。HOの形成は自身の骨形成能と密接に関係しており.Takashiらは.潜在的骨形成能により術後異所性骨化の生成を促進する可能性があると示唆した。 サイトカインであるbonemorphogeneticprotein（BMP）は骨形成誘導能が大きく.BMPを骨格系外に移植すると異所性骨が形成されることが動物実験で証明されている。 ヒトでは.BMP-4遺伝子の変異によるBMP-4の過剰発現が異所性骨化の重要な原因であることが分かっています。 また.術中の骨の切除.骨膜の過剰な剥離.術後の感染も異所性骨化の重要な原因である。 HOマーカーや分子レベルの研究により.HOの病因がさらに解明されつつあり.その発症には3つの前提条件が必要であることが分かってきた。
(1) 多能性を有する間葉系幹細胞または前駆体細胞。
(2) 刺激因子の存在。 主な刺激因子は.骨形成タンパク質（BMP）.インスリン様成長因子タイプ1（IGF-1）.トランスファー成長因子（TGF）.プロラクチンなどである。 （プロラクチンなど
(3) 骨形成に適した環境.HOの発生は局所的な組織環境も関係する。 異所性骨化部位の皮膚や軟部組織の生検では.毛細血管や小血管の内皮や基底膜に変化が見られ.関節周囲の軟部組織が低酸素状態になり.代謝が変化してHO発症の一因となる可能性があることがわかりました。
2.2 HO関連刺激装置の主なもの。
(BMP遺伝子：異所性骨化の刺激因子として知られている多くの遺伝子の中で.BMP遺伝子は異所性骨化に最も密接に関係し.骨形成を著しく誘導する能力を持つ。BMP-2.BMP-4遺伝子を欠損させると胚性死に至る。BMP-7遺伝子欠損ラットでは頭蓋骨.胸郭.後肢などの奇形が観察される。 進行性骨化性線維異形成症の研究では.患者細胞でBMP-4 mRNAの発現が増加するとBMP-4の過剰発現が起こり.異所性骨化が起こることが分かっています。 bmpはTGF-βスーパーファミリーに属する拡散性のタンパク質分子で.分泌されると局所的に濃度勾配を作り.何らかのシグナル伝達経路を介して周囲の細胞の骨芽細胞への発生や分化を左右することが分かっています。
(2) c-fos遺伝子：c-fos遺伝子も正常な骨の発生に重要な役割を果たす。
(3) Msx2：Liuらは.頭蓋縫合の早期閉鎖に関する研究において.Msx2の過剰発現が.頭蓋骨矢状縫合の正中面の異所性骨化とともに頭蓋縫合の早期閉鎖を引き起こすことを見いだした。
(4) BMPアンタゴニスト遺伝子：BMPアンタゴニストのダウンレギュレーションも異所性骨化を引き起こすことが分かっている。 BMPアンタゴニストはNogginisationなど5種類が確認されており.これらはBMPごとに異なる親和性を持っている。 FOPの患者さんではNoggin遺伝子の変異が見つかっており.Noggin遺伝子をノックアウトしたマウスでは.進行性骨形成性線維異形成症の患者さんに見られるような特徴を持つようになることがあります。
3.HOの予防と治療
3.1 HO の予防は整形外科における一般的な臨床合併症であり.予防治療として.手術手技の向上と手術部位の骨片を適切な生理食塩水で洗い流すことによる外傷や術中出血の軽減.薬理治療：テトラフォスフォネート（ジホスフォネート-AHDP）や非ステロイド性抗炎症鎮痛剤（NSAID）.放射線療法.関節運動性に影響する異所性骨化組織への手術などが行われている 関節の動きを妨げる異所性骨化組織の外科的切除。 しかし.その結果は満足のいくものではなく.HOの発生を抑えることはできませんでした。
3.2 薬物治療
（EHDPの使用は.その長い経過と高いコスト.不正確な結果や副作用のために.ほとんど放棄されています。
(2）現在.非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）は.HO形成の予防に最も有効な薬剤として認識されています。 その作用機序は.シクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタグランジンの合成を阻害し.骨再建の引き金となる局所の炎症反応を変化させ.間葉系細胞から骨芽細胞への分化を阻害するものである。 動物実験では.この分化は受傷後16-32時間という早い時期に始まることが分かっているため.NSAIDsの使用は術後1日目から開始する必要があります。 一般的に臨床で使用される薬剤はインドメタシンで.術後1～2日目からの投与開始を重視し.2～6週間投与する。術後5～7日目からの投与では.HO形成の予防にはならない。 NSAIDsの主な副作用は消化器系の反応で.約30％の患者さんが消化器系の反応により治療経過を終えることができないと言われています。 人工関節置換術後のNSAIDsの使用が.人工関節表面への骨の成長に影響を与え.無菌性のゆるみや大転子骨切り部の治癒不良を増加させるのではないかという懸念があり.短期の追跡調査の結果.その可能性は高くないが.長期追跡調査によるさらなる裏付けが必要であることが示唆されています。
HOの遺伝子治療は実験段階であり.HOの発症を抑制または防止する因子として.bFGF（basicgibroblastgrowthfactor）.hNOG [Delta] B2.Nogginが見つかっており.遺伝子治療についてはさらに研究が必要である。
3.4 外科的治療 HO形成の結果.重度の関節機能障害を有する患者さんには.外科的切除が唯一の治療法です。 手術は異所性骨化が成熟してから行うべきであり.連続骨スキャンによりHOと正常骨の代謝活性比を測定することで.病変の成熟度を正確に判断できることが研究で示されている。 手術は.局所の発熱や紅斑などの急性期症状がなく.AKP が正常で.骨スキャンが正常またはそれに近い場合に行うべきであり.安定期から 2～3 ヶ月低下した後に.連続した骨スキャン定量指標を行うべきである。 garland は.異所性骨化に対する手術時期を.外傷後 6 ヶ月.脊髄損傷後 12 ヶ月.外傷性脳損傷後 18 ヶ月とすることを検討している。 また.肘や股関節の異所性骨化除去の外科的アプローチについても解説しています。 肘：後外側アプローチ：肘の後外側の病変に対して.前外側アプローチ：肘の前側の病変に対して.内側アプローチ：肘の内側と後内側の病変に対して.尺骨神経の前方変位がある症例に対して行う。 股関節：前方アプローチ：前方および下方の病変に対応.後方アプローチ：後方の病変に対応。 外科的切除の主な合併症は.出血.感染.骨折.術後再発などです。 術後の再発率を下げるために.NSAIDsまたは放射線治療.あるいはその両方を組み合わせて.術後早期にルーチンに投与することが望ましい［。
3.5 放射線治療の作用機序は.分化の早い細胞のDNA構造を変化させることにより.多能性間葉系細胞から骨芽細胞への分化を阻止することである。 放射線治療の安全性については.3000cGyまでの線量では肉腫の発生を誘発しないとのコンセンサスが得られている。
(1) 放射線治療は.4～10mVのリニアックまたは60Co治療器を用いて行われます。 照射方法には.術前放射線治療と術後放射線治療がある。
(2)術後照射：術後予防照射は.股関節全置換術前4h以内と術後48h以内に分割して開始し.照射量は1回7～8Gyで.グレード3～4のHO発生率に有意差はない。 文献では.術後照射DT20Gy.2Gy.を10回.術後照射DT10Gy.2Gy.を5回.術後照射DT7-8Gyを1回照射し.同様の予防効果があり統計的有意差はないと報告されています。 術後照射はDT5.5Gy 1回とDT7Gy 1回をそれぞれ行った。 その結果.術後DT5.5Gy 1回照射群は.高リスク因子を伴うかどうかにかかわらず.DT7Gy 1回照射群と比較して予防効果が低く.その差は有意に大きいことがわかった。
(3) 術前照射：8Gyの術前照射がHO形成を効果的に抑制することが研究で示されている。 Schneiderらはウサギの2群を比較し.術前単回照射のDT8Gyと術後分割照射の間に予防効果の差はないことを明らかにした。
概要
HOは一度発症すると外科的切除以外に確実な治療法がないため.発症を予防することに重点を置いています。 HOの発生を防ぐためのより現実的な方法は.非ステロイド性消炎鎮痛剤と局所放射線治療であるが.非ステロイド性消炎鎮痛剤は消化管出血を起こしやすく.さらに全身投与後は骨折治癒を妨げるため.他の部位の骨折治癒に悪影響を及ぼす。 四肢（肘関節など）のHOでは.放射線治療の禁忌がないため術前照射により手術時間が延長せず.術中の出血も増加させないことがわかった。 術後の創傷治癒に影響を与えない。術前放射線治療1回7-8Gyが望ましく.術後は6ヶ月以上の経過観察が必要である。 人工股関節置換術後のHOは.妊娠可能な年齢の患者の放射線治療に悪影響を及ぼす可能性があり.術後の非ステロイド性消炎鎮痛剤の予防投与が主体として考えられていた。