肺の真菌感染症



概要

真菌の直接侵襲による肺疾患は、咳、痰、喀血、発熱などの呼吸器症状が特徴的であるが、疾患の種類によっては無症状のものもあり、治療法は様々であるが、その多くは抗真菌薬による治療である。 予後は、真菌の種類、菌の免疫状態などによって大きく異なる。

定義

肺真菌感染症とは、真菌が気管支や肺に侵入・寄生し、肺や気管支の障害、壊死などを直接引き起こしたり、アレルギーを引き起こしたりすることを指す[1]。

大雑把に言えば、肺の真菌感染症は感染状態であり、病原性細菌が人体に共存している状態をより具体的に表現したものであり、実際の病気ではなく、次第に使われなくなり、「肺真菌症」という概念に取って代わられた。

それに代わって、肺の組織障害、臓器機能障害、炎症反応などを引き起こす真菌の病的変化や病態生理過程に重きを置いた「肺真菌症」という概念が定着してきた。

しかし、この疾患の診断基準を満たさない微生物学的エビデンスのある患者もまだ存在するため[2-3]、本稿では肺真菌症との鑑別のため、両方の可能性について述べる。

ほとんどの真菌はヒトからヒトへの感染を引き起こさない。少数の真菌（例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム、ペニシリウム・マルネフェイなど）は伝染性であるが、臨床的にはまれである。

分類

真菌症の分類には、感染経路、真菌の病原性、罹患率など、さまざまな方法がある。

感染経路による分類

外因性肺真菌症

肺真菌症は、体外に存在する真菌が肺に吸入されることによって起こる。

二次性肺真菌症

体内の免疫力が低下した後に寄生真菌によって引き起こされる日和見感染症や、体内の他の部位に存在する真菌がリンパ液や血流を介して肺に感染する感染症を指す。

真菌の病原性による分類

病原性真菌による肺感染症

真性病原真菌、感染性真菌とも呼ばれ、ヒストプラズマ・カプスラタム、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、皮膚糸状菌、スポロトリックスなどが主なものである。

条件付病原真菌による肺感染症

日和見真菌とも呼ばれ、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、トリコデルマ属、ペニシリウム属、ニューモシスチス属など。

発症による分類

非侵襲性肺真菌症

真菌の長期寄生によって引き起こされる隠微性肺真菌症やアレルギー性病変を含む。

侵襲性肺真菌症

気管、気管支および/または肺組織への真菌の直接侵入による障害。

病因

肺真菌感染症は深在性真菌感染症の第1位（約60％）であり、院内後天性肺炎の10～15％を占める [1] 。 肺真菌感染症の発生率は、高齢化、臓器移植、超広範囲抗生物質の使用など様々な理由により年々増加している [4] 。

中国における肺真菌感染症の病原体の大部分は状態病原性真菌であり [5] 、カンジダとアスペルギルスが最も多く、クリプトコッカス・ネオフォルマンスがこれに続く。主な真性病原性真菌はヒストプラズマ・カプスラータムとコクシジオイデス・イムミティスである [6-8] 。

病因

病因

肺真菌症は、様々な真菌（一般的には、シュードモナス、アスペルギルス、クリプトコッカス、スポロトリックスなど）による肺の感染によって引き起こされ、病原性真菌と条件付き病原性真菌のメカニズムは全く同じではない。

病原真菌の多くは、土壌、環境、鳥の糞の付着物、食物などの表面に付着し、繁殖して芽胞を産生し、呼吸器の吸入などによって肺に侵入する真菌、あるいは身体の他の部位に感染した真菌が血液やリンパ液の循環とともに肺を通過する真菌である。

病原性真菌は主に外因性感染を引き起こし、免疫のない個体に侵入することがあり、多くの場合、地理的に分布している。

条件付き病原性真菌症は、主に生体に定着した真菌によって引き起こされる内因性感染症であり、抵抗力の低下や細菌叢の機能不全と密接な関係があり、多くの場合、広域抗生物質、ホルモン剤、免疫抑制剤、腫瘍化学療法薬、放射線療法を長期間行った患者に発症する。

危険因子

肺真菌症は身体の免疫機能抑制状態と関連している。

免疫抑制状態のない患者

患者因子

年齢65歳以上。

真菌のコロニー形成、特にマルチサイトコロニー形成の存在。

免疫不全状態（栄養不良、糖尿病、腎不全など）。

治療関連因子

最近のさまざまな侵襲的手術。

3種類以上の抗菌薬の長期使用。

長期にわたる免疫抑制療法。

3週間以上のグルココルチコイド連続療法。

免疫抑制状態の患者

血液学的悪性腫瘍、HIV感染、骨髄移植または造血幹細胞移植を受けた患者。

高リスクの固形臓器移植を受けた患者、移植後に二次的な細菌感染を起こした患者、移植後に透析を必要とする患者。

その他、同じ病棟で2ヵ月以内に真菌感染症に罹患した患者。

病態

肺の真菌感染症の病態はよくわかっていない。 現在のところ、宿主因子、病原体因子、その他の因子が関与していると考えられている。

宿主因子

肺に真菌が定着した初期段階では、宿主の防御システムは正常であり、真菌を貪食して死滅させることができる。 体の免疫防御機能が低下したり失われたりすると、真菌の除去が間に合わなくなり、発病する。

病原因子

真菌は肺に侵入した後、病原因子を産生し、身体の免疫防御機能を阻害し、細胞性免疫力を低下させる。

症状

肺真菌症の臨床症状はさまざまで、発熱、呼吸器症状（咳、喀痰、喀血など）、症状のない潜伏性感染などがある。 肺真菌症に関連する症状は、肺真菌症という用語で見つけることができます。

主な症状

呼吸器感染症の症状は最もよく現れます。

発熱

発熱は悪寒や寒気が先行することが多く、通常腋窩温が38℃以上の高熱になることがあり、積極的な抗菌療法は無効である。

発熱が明らかでない、あるいは発熱がない弱者も少なからずいる。

咳と痰

咳は発作性のものと持続性のものがあり、重症例では咳が激しく持続し、睡眠に影響を及ぼすこともあります。

痰はゼリー状の濃いものが多く、糸を引くこともあります。

息切れ

呼吸数が増加し、呼吸が苦しくなります。

重症の場合は、呼吸困難やチアノーゼなどの低酸素症の症状が現れることもあります。

胸痛

激しい咳や胸膜炎と合併して起こることがあり、多くは呼吸運動に伴い、深呼吸をすると胸痛が明らかになります。

合併症

びまん性肺線維症

肺の真菌感染が長期化すると、肺線維症、それもびまん性肺線維症になることがあります。

患者は胸部圧迫感、呼吸困難、重症の場合は呼吸不全などの症状を経験します。

肺膿瘍、膿胸

肺の局所的な炎症が胸膜を刺激して滲出し、胸水が貯留する。

また、重症の感染症では、菌が胸膜腔に侵入して一般に膿胸として知られる化膿性の滲出液を産生し、高熱、呼吸困難、粘液膿性の痰などの症状を伴うこともあり、重症例では胸腔穿刺で胸水を排出する必要がある。

肺塞栓症

血管親和性トリコデルマ感染症に多く、容易に血管に侵入し、肺血管の局所塞栓症を引き起こす。 症状は喀血、胸痛、呼吸困難などである。

身体の他の部位における真菌感染症

真菌は、リンパ液の逆流や血流播種によって、中枢神経系、循環器系、消化器系など、身体の他の部位に真菌感染症を引き起こすことがあります。

中枢神経系に感染するとめまい、頭痛、けいれん、意識障害など、循環器系に感染すると動悸、胸部圧迫感、息切れなど、消化器系に感染すると腹痛、下痢など、身体の他の部位に対応する症状が現れます。

呼吸不全、循環不全、心不全、心タンポナーデ、消化管穿孔など、生命を脅かす合併症を起こすこともあります。

診察

内科

呼吸器内科

咳、痰、胸痛などが発生した場合、速やかに呼吸器内科を受診することをお勧めします。

救急科

喀血、呼吸困難、意識障害、高熱などの緊急事態が発生した場合は、速やかに救急外来を受診することをお勧めします。

受診準備

診察：受付、資料作成、よくある質問

受診のポイント

胸部X線検査や胸部CT検査が必要な場合が多い。 妊娠中や妊娠を計画している場合は、ゆったりとした服装で受診することを勧める。

発熱がある場合は、体温の変化を記録し、自己判断で解熱剤を使用しないようにすることをお勧めします。

受診準備チェックリスト

症状リスト

発症時期、特殊な症状などに特に注意が必要です。

発熱はあるか？ 最高体温は？

咳はあるか？ 咳の種類は？ 咳はどのくらい続いているか？

痰はありますか？ 痰の色は？

胸の痛みはあるか？ 何が症状を悪化させるか、和らげるか？

これらの症状はいつからありますか？

病歴のリスト

糖尿病、栄養不良、慢性肺疾患などがあるか？

体内の他の部位に真菌感染の既往歴はあるか？

抗生物質、グルココルチコイド、免疫抑制剤などを長期間使用していないか。

放射線治療を受けたことがあるか。

手術歴や外傷歴はないか。

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

臨床検査：定期血液検査、カルシトニノーゲン、血清1,3-β-D-グルカン検査（G検査）、血清ガラクトマンナン検査（GM検査）など。

画像検査：胸部X線検査、胸部CT検査、胸部超音波検査など。

使用薬剤リスト

過去3ヵ月に使用した薬、箱やパッケージがあれば診察時に持参すること。

グルココルチコステロイド：メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾンなど。

免疫抑制剤：シクロホスファミド、シクロスポリン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体など。

化学療法薬：カルボプラチン、シスプラチンなど。

診断

肺真菌症の診断は、まず病歴、症状、徴候、臨床検査、画像検査およびその他の関連情報に基づいて、肺感染症の臨床診断を総合的に分析し、同時に病原学的検査をさらに行い、さらには肺組織生検を行って診断を確定する必要がある [6-8] 。

診断は以下に基づいて行われる

病歴

病歴は診断の重要な手がかりとなり、以下のような病歴が含まれる。

ホルモン剤および免疫抑制剤の長期使用、免疫不全疾患の罹患など。

外科的処置や機械的人工呼吸がある。

悪性腫瘍や放射線治療の既往がある。

重度の栄養不良や慢性肺疾患の既往歴がある。

真菌感染症が確認された、または疑われる疾患と密接に接触した既往歴がある。

喘息またはアレルギー疾患の既往歴がある。

臨床症状

症状および徴候は非特異的であり、診断の根拠とすることはできない。

症状

発熱、咳、息切れ、喀血がみられ、胸痛、食欲不振、抑うつを伴うこともある。

身体所見

呼吸を観察すると、呼吸数の増加、呼吸困難、重症例では口唇チアノーゼがみられる。

胸部を触診すると、声の震えが増加することがある。胸水が貯留している場合は、声の震えが弱まる。

胸部打診では、肺の固形病変または胸水の存在を示す濁音を認めることがある。

胸部聴診では、痰音や湿性ラ音などが認められることがある。

臨床検査

血液検査

血液検査は、身体の状態を把握し、細菌感染を除外するために重要です。

真菌感染症では、通常、白血球、好中球、カルシトニノーゲンは有意に上昇しない。

好酸球増多はアレルギー状態の可能性を示唆する。

カルシトニン（PCT）

カルシトニノーゲンは通常、真菌感染症では上昇しない。

病因

真菌感染症の診断では、病因論が重要である [9] 。

直接検査

とは、直接顕微鏡検査または真菌培養を指す。

直接顕微鏡検査は最も古典的な真菌学的検査法であり、喀痰や肺胞洗浄液の顕微鏡検査による菌糸、栄養体、被包の発見には一定の指針的意義がある。

臨床的には病原体の分離培養が一般的であり、確定診断にはより信頼性の高い検査法であるが、培養サイクルは長く、通常1〜4週間を要する。 培養に基づいて薬剤感受性試験を実施することもでき、医師が薬剤治療プログラムを調整するのに役立つ。

間接検査

血清1,3-β-D-グルカン検査（G検査）が2回陽性であれば、クリプトコッカスやサプロファイト以外の侵襲性肺真菌症の診断に有用である。

血清ガラクトマンナン検査（GM検査）が2回陽性であれば、アスペルギルス感染症の診断に有用である。

ラテックス凝集法によるクリプトコッカス・ヘマトビウム・ポド多糖抗原陽性はクリプトコッカス感染を示唆する。

胸部X線検査、胸部CT検査

肺の重症度と特異的病変を知ることができ、回復の評価にも使用できる。

通常は非特異的で、肺葉性肺炎、気管支肺炎、結節性陰影、空洞性陰影、腫瘤性陰影、その他の症状を示すことがある。

気管支鏡検査

気管支鏡検査では、気管や気管支のより直感的で鮮明な画像と病変の有無を確認することができる。

また、気管支鏡検査で検体を採取し、真菌感染の検査に回すこともある。

診断基準

特定の疾患の診断基準は、各項目に記載されている。

現在では真菌症という概念がより一般的に使用されているため、病原体が見つかっても明らかな肺病変が認められない患者は、真菌症未確定患者と呼ばれることが多い[10]。

鑑別診断

細菌性肺炎

類似点：どちらも発熱、咳、喀痰などの症状を引き起こし、胸部画像では肺に炎症性滲出液などの症状がよくみられる。

相違点：肺真菌症では抗菌薬治療は無効である。 鑑別には病理学的検査が重要である。

肺腫瘍

類似点：咳、痰、発熱などの症状がある。

相違点：長期喫煙歴、胸痛、喀血、末梢リンパ節腫大、喀痰、病理組織検査で腫瘍細胞が見つかり、診断がはっきりすることが多い。

治療

治療の目的：肺の状態をコントロールし、緩和し、肺の換気を改善し、真菌感染を根絶し、合併症を予防する。

治療原則：患者の感染症の病原細菌に応じて、抗真菌薬をベースとした包括的治療を選択し、できるだけ早期に原発病巣を切除・排膿し、治療には感受性の高い抗真菌薬を選択する [11] 。

侵襲性肺真菌症

抗真菌薬による治療

ポサコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどが一般的で、肺真菌症の項を参照。

診断に基づく治療

診断主導型治療とも呼ばれる抗真菌療法は、以下の臨床症状のいずれか1つ、および検査結果のいずれか1つを満たしているが、確定診断または臨床診断に至っていない場合に、患者の判断で行われることがある [10] 。

臨床症状

真菌感染の臨床症状がないこと。

広域抗真菌薬による治療が無効で、好中球減少性発熱が持続している。

検査所見

胸部CTにおけるアスペルギルス感染関連の画像変化など、肺における真菌感染の臨床的画像徴候。

GM/G検査陽性、真菌培養陽性、非滅菌部位または非滅菌操作から得られた検体の顕微鏡検査など、肺真菌感染の微生物学的特徴。

薬剤選択の原則は経験的治療に言及することができ、選択される薬剤はカスポファンギン、ミカファンギン、ボリコナゾール、イトラコナゾール、アムホテリシンBおよびそのリポソームなどである。 これらの薬剤は、少なくとも体温が平熱に下がり、臨床状態が安定し、関連する微生物学的および/または画像学的パラメータが正常に戻るまで使用すべきである。

診断主導型の治療には、発熱のみに基づく経験的抗真菌療法の多用を避け、侵襲性真菌感染症に関連する感受性マーカーに基づいて抗真菌療法を早期に開始し、有効性を確保するという利点がある。

非侵襲性真菌感染症

画一的な治療法はなく、対症療法が中心である。

肺ヒストプラスマ症（HP）のような真菌寄生による肺真菌症は、免疫不全患者の軽症例では治療の必要はなく、1ヵ月以内に自然治癒することもある。

肺のアレルギー性真菌症はグルココルチコイド（デキサメタゾン、プレドニンなど）で治療できる。 抗真菌療法は有用な役割を果たす。

予後

治癒

ほとんどの非浸潤性肺真菌症は治癒可能である。一部の浸潤性肺真菌症は、長期にわたるコロニー形成と持続的な感染を引き起こし、治癒を困難にする。

肺ヒストプラスマ症（HP）のほとんどの症例は自己限定性で、一般に予後は良好である。

侵襲性肺カンジダ感染症は予後不良で、症例致死率は40％である [5] 。

侵襲性肺アスペルギルス感染症はさらに予後が悪く、症例致死率は80％以上である [5] 。

カリニ肺炎は侵攻性で予後不良である。

肺スポロトリコーシス（PCP）の予後は、併存する基礎疾患に関連しており、症例致死率は10％～60％である [5] 。

肺Marnefeldt-Jakob病は多臓器・多系統を侵しやすく予後不良であり、早期発症と迅速な治療が必要である。

予後因子

予後は疾患によって大きく異なり、真菌の種類や患者自身の身体状態、併存疾患、基礎疾患と関連しており、「肺真菌症」の項目「肺真菌症」に記載されている。

肺の真菌感染症のほとんどは、迅速かつ積極的で効果的な薬物療法によって治療すれば、予後は良好である。

糖尿病や悪性腫瘍などの重篤な基礎疾患を有する患者は、予後不良となることが多い。

有害性

多くは障害を残さず、罹患した臓器や組織の構造や機能は正常に回復するが、少数ながら肺組織に壊死性病変を起こし、空洞や線維化を形成することがある。

日常管理

日常管理

一部の真菌感染症は伝染性があるので、患者はマスクを着用し、幼児、高齢者、妊婦、免疫不全者との密接な接触を避けるようにする。

肺障害を悪化させないために、喫煙と飲酒をやめる。 アルコールは薬と相互作用する可能性がある。

規則正しい労働と休息、労作や夜更かしを避ける。バランスのとれた栄養、十分な水分、タンパク質、エネルギーを摂取する。

疾患のモニタリング

薬剤使用中は、定期的に血液、尿、肝機能、腎機能、心電図などのモニタリングを行う。

定期的に血液検査、肝機能検査、腎機能検査、胸部画像検査などを行う。

患者の状態の変化に注意し、高熱、呼吸困難、チアノーゼ、抑うつ、湿潤、四肢冷感などが持続する場合は、直ちに医師の診察を受ける。

経過観察

退院後1週間程度、定期的な血液検査、C反応性蛋白、Gテスト、GMテスト、その他の感染指標、生化学的指標、凝固指標を検討し、医師の指示に従って薬物治療計画と治療経過を調整する。

退院後1ヶ月は胸部X線/CT検査を繰り返し、肺の炎症吸収と回復を観察する。

予防

関連するワクチンはまだ臨床研究段階であるため、厳密には目標とする予防法はない。 肺真菌感染症の可能性を減らすには、以下の対策が有効である。

運動をして体の免疫力を高める。

基礎疾患を積極的に治療する。

抗菌薬を合理的に使用し、投与量と治療経過を厳密に管理する。

ホルモン剤の投与量と経過を厳密に管理する。

深部静脈留置チューブの適時抜去など、カンジダ感染につながる医学的要因を最小化または回避する。

免疫不全患者は支持療法を強化する。