思春期早発症は，小児内分泌系の一般的な発達異常であるが，中枢性（真の）思春期早発症の診断と治療を標準化するために，中医協小児分科内分泌遺伝代謝グループが話題となり，以下の臨床参照ガイドラインを作成した。
1.定義
思春期早発症とは.女子は8歳.男子は9歳までに第二次性徴を示す発達障害のことです。 中枢性思春期早発症（CPP）は.視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌・放出が早期に増加することにより.性腺軸機能が早期に活性化され.性腺の発達と性ホルモンの分泌が起こり.内・外性器の発達と第二次性徴の発現につながるものである。
2.病因
(1)中枢神経系の器質的病変。
(2)末梢性思春期早発症。
(3) 器質的病態を伴わない特発性CPP（ICPP）。 女性の子供の約80％から90％がICPPを発症しており.逆に男性は80％以上が器質的である。
3.診断
GnRH依存性思春期早発症の診断をまず決定し.その後.原因の鑑別診断を行う必要があります。
診断の対象は
(1)第二次性徴の早期出現：女子は8歳.男子は9歳まで。
(2)思春期に達して血清ゴナドトロピン値が上昇する。
a. 基礎ゴナドトロピン：二次性徴が思春期中期に達している場合.基礎血清黄体形成ホルモン（LH）を一次スクリーニング検査として用いることができ.5.0 IU/L以上であれば性腺軸が活性化していると判断でき.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）刺激検査は必要ないと判断できます。
b. GnRH興奮試験：GnRHはゴナドトロピンの分泌を増加させ.そのピーク興奮を診断基準として使用できるため.性腺軸が活性化し.基礎ゴナドトロピン値が上昇していない場合.この試験は重要な診断手段である。
c. GnRH 興奮試験法：GnRH（Gonarelin）を 2.5μg/kg または 100μg/m2 で定常的に静脈内投与し.0 分.30mln.60 分に採血して血清 LH および卵胞刺激ホルモン（FSH）濃度を測定する（従来の GnRHa 試験では 120 分は省略可能であった）。 合成 GnRH アナログ（GnRHa）の刺激作用は天然のものよりも強く.ピークは 60-120 分に発生するが.日常的な診断に使用することは推奨されない。
(3）CPP診断のためのLH励起ピークのカットポイント：使用するゴナドトロピン測定法による。 ラジオイムノアッセイで測定する場合.LHピークが女子で12.0 IU/L以上.男子で25.0 IU/L以上.LHピーク/FSHピークが0.6〜1.0であり.免疫化学発光測定法（ICMA）で測定する場合.女子でLHピーク>5.0 IU/L.男子で>25.0IU/LでなければCPP診断に使用することはできない。 LH peak >5.0 IU/L.LH peak/FSH peak >0.6（男女とも）.LH peak/FSH peak >0.3 だが 1m1 と直径 4mm 以上の複数の卵胞が認められる場合.男子では精巣容量が 4ml 以上で経過とともに増大する場合に CPP と診断されることがあります。
(4) 線形成長が加速される。
(5)骨年齢が年齢より1歳以上進んでいる。
(6) 血清性ホルモン値は思春期レベルまで上昇する。
上記のうち.1.2.3は最も重要かつ不可欠な診断基準です。 ただし.発症時の経過が非常に短い場合.GnRH興奮値が思春期前の値と重なり.上記の診断カットオフ値に達しないことがあり.卵巣の大きさについても同様である。 このような小児は.パラフィモスの進行や線状成長の加速を観察し.必要に応じて上記の検査を繰り返す必要があります。 女性の場合.思春期の線状成長促進は.通常.乳房の発育開始（B2期からB3期）の半年から1年後に起こり.1年から2年続きますが.場合によっては.初潮の1年前や初潮の年に.約5％の子供でも遅く起こることがあります。 男子の場合.精巣の容積が8〜10ml程度.あるいは声変わりの1年前に成長促進が起こり.女子よりも長く持続する。 骨年齢の早まりは.一定期間の性ホルモンレベルの上昇を示すに過ぎず.CPPの診断のための特別な指標とはならない。
以上.CPPの診断は.GnRH依存性であることが核心であり.臨床経過観察における性発達の進行性が重要であることを総合的に判断したものである。
病因診断
CPPと診断された小児はすべて除外し.視床下部や下垂体の器質的病変についてはCTよりもMRIや頭蓋骨の鞍部CTを受けることが望ましいと思われる。
鑑別診断
GnRH刺激試験は中枢性思春期と末梢性思春期早発症を大まかに区別することができますが.以下の点を区別する必要があります。
(1) 純粋早発乳房：すなわち部分中枢性早発思春期（PICPP）であり.GnRH興奮後にFSHは著明に上昇するが（正常な思春期前の少女でも興奮後に上昇する）.LHは有意に上昇しない（ほとんどの場合1。 ただし.PICPPは臨床的前兆症状がない場合にCPPに転化することは注目に値する。 したがってPICPP診断後は.特に定期的にフォローアップが必要である。 乳房肥大が再発または持続する場合には.必要に応じて挑発テストを繰り返すこと。
(先天性副腎皮質過形成.McCune-Albright症候群など.非中心性思春期早発症から移行するもので.原疾患の治療中はCPPの発生に注意が必要です。
(3）思春期早発症を伴う先天性甲状腺機能低下症は.発症初期には基礎血中LHが上昇するが.GnRH刺激後には上昇せず.経過が長くなってから真のCPPに変化する特殊な思春期早発症で.低身長は重要な特徴である。
4.薬物治療
CPPの治療は成人身長の改善が中心で.早熟や初潮の早さに伴う精神的な問題の予防にも注意を払う必要がある。 CPPの治療には.一般的にGnRHアナログ（性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ：GnRHa）が使用されます。 ジフェリン.後者はエナントンのことです。
GnRHaはLHの分泌を効果的に抑制し.性腺の発達を一時停止させて思春期前の状態に戻すことで.骨端の成長・融合を遅らせ.成長年数を最大にして成人期の最終身長を向上させることができます。
GnRHaの使用に関する適応症
(1) 成人後の生涯身長を改善する目的で.成長力が著しく低下し.成長力が残存している小児.すなわち.骨年齢が著しく進んでいるが.骨端線の癒合が始まっていない小児に対して.次のように適応する。 (1) 骨年齢：2歳以上.女子≦11．5歳.男子≦12． (2) 予測成人身長：女子で≦150cm.男子で≦160em.または遺伝的目標身長から2SDを引いた値以下。 (3)骨年齢/年齢＞1.骨年齢/年齢に対する身長＞1.または骨年齢で判断した身長SDS＜-2SDS。(4)骨年齢成長/年齢成長＞1で性発達の進行が急速である。
(2)注意すべき適応症：次の条件では成人身長の改善効果は低く.慎重に使用すること：(1)ケピ投与時に11.5歳以上の女子及び12.5歳以上の男子(2)遺伝的目標身長が正常基準値より2標準偏差（-2SDS）低い人。 低身長の他の原因も考慮する必要があります。
(3)禁忌の適応：以下の場合.GnRHa単独では成人期の身長の改善効果はない。 a. 骨年齢が女子で11.5歳以上.男子で13.5歳以上 b. 女子で初経後.男子で射精後1年以内。
(4) 適用を要しない効能・効果：(1)性成熟過程の遅いもの（骨年齢進行が年齢進行を超えないもの）については.成人身長に及ぼす影響が大きくない場合には.治療を要しないものとする。(2) 骨年齢が進んでいるにもかかわらず身長の伸びが速い場合.身長年齢が骨年齢より大きくなり.成人後の身長に障害がないことが予測される。 しかし.思春期の成熟過程はダイナミックであるため.各個人の判断もダイナミックであるべきです。 CPPの診断がついたら.最初は当分治療の必要がないと判断された人も.身長や骨年齢の変化を定期的に見直し.治療の必要性を再確認し.必要に応じて治療計画を策定する必要があります。
GnRHaの適用方法
(1) 用法・用量：初回投与時80～100μg/kg.2週間後にブースター投与.その後4週間毎（5週間を超えない）に60～80μg/kgを投与。 性腺軸機能の抑制（性徴.性ホルモン値.骨年齢進行度など）に応じて個別に検討し.抑制が不十分な場合は初回投与量を参照し.最大3.75mg/回まで投与できるものとします。 骨年齢の進行を正確に把握するためには.臨床医自身が治療前後の骨年齢を評価・比較する必要があり.放射線検査報告書だけで判断してはいけないとされています。
(2) 治療中のモニタリング：治療中は2～3カ月ごとに第二次性徴の確認と身長の測定を行い.最初の3カ月終了時にGnRH興奮試験を繰り返し.LH興奮値が思春期前の範囲であれば投与量は適切であり.その後は.女子では基礎血清エストラジオール（E2）濃度又は膣スメア（成熟指数）.男子では性腺軸の機能判定として基礎血清テストステロン値のみを定期的に確認すること。 を抑制します。 骨年齢は6-12ヶ月ごとに見直し.女児では子宮と卵巣の超音波検査を繰り返し行う必要があります。
(3) 治療経過：成人期の身長を改善するために.GnRHaの治療経過は一般的に2年以上かかり.女子は12.0-12.5歳で治療を中止する必要があり.この時点で治療経過を延長すると成人期の身長の改善継続が困難な場合が多いです。 また.若年で治療を開始した方については.骨年齢が追いつき.思春期開始年齢が正常（8歳以上）に達していれば.予測身長が遺伝的目標身長に到達できるようになれば.性腺軸機能を再開させるために薬剤を中止し.定期的にフォローアップすることが可能です。
製造中止後のモニタリング
身長.体重.性的倒錯の回復.性腺軸機能の回復については.治療終了後6ヶ月ごとに確認すること。 女子は通常.治療中止後2年以内に初潮を迎えます。
GnRHa治療中の成長遅滞のマネージメント
GnRHa治療開始後6ヶ月間の成長速度は治療前と比較して大きな変化はなく.6ヶ月を過ぎると一般的に思春期前の成長速度（5cm/年程度）に戻り.中には1～2年の治療で成長する子もいます。