この子どもは5歳6ヶ月の女性で.2008年3月24日に入院しました。
I. 入院時.両親は24日前から彼女の両側乳房に硬い結節を見つけたと訴えた。
II.歴史
乳房の発達は.女性の第二次性徴の発達の表徴であるため.乳房の発達は思春期の開始を示すものである。 性的な発達の開始が早すぎることを思春期早発症といいます。 思春期早発症は.中枢性思春期早発症と末梢性思春期早発症に分けられ.真性思春期早発症と偽性思春期早発症とも呼ばれる。 女性化乳房については.中枢性思春期早発症.つまり真の思春期早発症が中心です。 病歴は.性発達の発症時期.随伴症状.誘因に重点を置く必要があります。 北京市立小児病院内分泌遺伝代謝センター 李 文靖
(a)さらなる質問の内容と目的
1.第二次性徴の出現時期.できるだけ正確に。
2.乳房の発達のスピード.外陰部の分泌物の増加の有無.陰毛や腋毛の出現.膣からの出血の有無など.性の発達の過程を把握するため。
3.外因性薬物による偽性思春期と区別するために.避妊薬.エストロゲン含有化粧品.健康食品.食品などのエストロゲン曝露歴があること。
4.頭痛や嘔吐などの神経症状の有無により.中枢神経系の病理による中枢性思春期早発症を鑑別することができます。
5.牛乳やヨーグルトを毎日大量に飲む.揚げ物.特にフライドチキンを好んで食べる.特定の飲み物を食べるなど.特別な食習慣があるかどうか。 現在.揚げ物や.食品中のエストロゲンの混入が思春期早発症と関連している可能性があることが確認されています。
6.両親の思春期発育の時期から.家族性思春期早発症を判別する。 母親には初潮の時期を.父親には思春期のスラムの時期を尋ねることができます。
7.子供の遺伝的身長を決定する両親の身長は.この病気の治療の重要な参考となる。
(ii)結果（病歴）を聞くこと。
入院24日前.子供の母親が両胸に約1.0cm×1.0cmの硬い結節があり.圧痛と外陰部からの白い分泌物があることに気づいたが.家族は真剣に取り合わず.治療もしなかったという。 入院20日前に乳房の圧痛を訴え続けたため.当院外来を受診し.子宮と卵巣の超音波検査を受けた。子宮は同年齢の子供より大きく.卵巣には0.4cm卵胞1個と0.5cm卵胞2個が確認された。 性ホルモン：FSH: 0.4mIU/ml, LH: 0.4mIU/ml, E2: 7.2pg/ml, テストステロン: <2ng/dl, 下垂体プロラクチン: 4.1ng/ml, プロゲステロン: 0.2ng/ml. 乳房の発達の原因は調査中」ということで.子どもは入院した。
避妊具の誤用歴は否定し.昨年9月からプロテインパウダーやマルチビタミンなどの栄養剤を服用していたそうです。 彼女は肉食で.野菜が嫌い。
新生児の状態：満期出産で.子宮内苦悶や出生後の窒息の既往はない。
新生児期の健康状態は良好であり.知的発達も同年齢の健常児と同様である。 現在.身長は75％台.体重は同年齢・同性で50～75％台です。
父親の身長は175cmで.思春期の発達の詳細は不明である。
母親の身長は160cmで.13歳頃に初潮を迎え.乳房の早期発達の既往はない。
所見（経緯）の分析：①まず.乳房の発達は思春期発育の開始を示唆しており.プロテインパウダーやマルチビタミン剤などの栄養剤がある。 肉は食べるが野菜は食べないという履歴は.性腺の発達を促す栄養因子の存在を示唆している。 外陰部の分泌物の増加は.エストロゲン濃度の上昇による生殖器内部への影響を示唆する。③超音波検査で卵巣に直径0.4cm以上の卵胞を認め.生殖細胞の発生傾向を示唆する。④甲状腺機能は正常であり.甲状腺機能低下症による思春期早発症の存在を除外できる。⑥思春期発育は重要なサインで.本児も思春期の初期にあることが考えられ.成長観察を行うことが必要である。 (7) 頭痛.嘔吐などの症状がないこと。 (7) 頭痛や嘔吐などの症状がない場合.頭蓋内病変による思春期早発症を予備的に除外できる (8) 薬物乱用歴がない場合.外因性薬物による思春期早発症を除外できる (9) プロテイン粉末や栄養剤が思春期発達に刺激を与えることがある (10) 両親の身長が子供の遺伝的目標身長を決め.治療効果に関連する。
身体検査
(i) 予備的健康診断の内容及び目的
身長.乳房・陰毛・腋毛の発育状況（Tannerのステージングによる）.皮膚のミルクコーヒースポットの有無など。
(ii) 健康診断の所見。
体重 19 kg 身長 112 cm 身長は同年齢の性別の 50 パーセンタイルと 75 パーセンタイルの間。
身体検査では.栄養状態が良く.プロポーションも良好である。 全身の皮膚・粘膜に発疹.出血斑.ミルクコーヒー斑がなく.皮膚の弾力性は良好で.頭蓋骨の形も正常です。 両側の甲状腺の腫大はない。
両胸部は左右対称で変形はなく，乳房発育はTanner stage II，両胸部の核は約1.0cm×1.0cm，乳輪は黒ずみ，触ると柔らかい，結節・腫瘤なし，腋毛なし，Tanner stage I． 両肺の呼吸音は明瞭で.心音は強くリズミカルで.明らかな雑音は聞こえない。 腹部は軟らかく.明らかな腫瘤はなく.圧迫痛はない。 四肢の骨格脊柱に変形はなく.筋力.筋緊張も正常です。 生理的反射は正常で.病的反射は引き出されなかった。
外陰部は大陰唇と色素のない小陰唇でふっくらしており.陰毛はなく.TannerステージはIであった。
IV.外来・外見検査所見。
頭蓋MRIの所見では.下垂体視床下部に異常は見られない。
左手と手首のオルソパントモグラム：左手根関節に7個の手根骨を確認でき.尺骨遠位端は存在しない。
子宮・卵巣の超音波検査：子宮は同年齢の子供より大きく.卵巣には直径0.4cmの卵胞が1個.直径0.5cmの卵胞が2個確認できる。
性ホルモン：FSH：0.4mIU/ml.LH：0.4mIU/ml.E2：7.2pg/ml.テストステロン＜2ng/dl.下垂体プラクチン：4.1ng/ml.プロゲステロン：0.2ng/ml。
身体所見と現状所見の分析：①二次性徴の発現が8歳以前に始まり.視床下部-下垂体-性腺軸（HPG軸）の開始がある場合のみ.真の早発思春期または中枢性早発思春期と診断される。 偽性思春期とは.HPG軸が始動せず.性ホルモンが自然に分泌されることにより.二次性徴が早期に出現することです。 女子の場合.7歳以前に他の第二次性徴が出現せずに乳房が大きくなることを早発乳房と呼びます。 来院時5歳9ヶ月で.乳房の発達を認め.乳房早期発達と診断できるが.真の思春期早発症かどうかは.視床下部下垂体性腺軸（HPG軸）の機能評価が必要.②外陰部分泌物の増加から生殖器官内部へのエストロゲンの影響が考えられ.超音波では卵巣に性腺発達傾向のある卵胞径 0.4 cm 超のものが認められる.③頭部MRIでは.? (3) 頭蓋MRIの結果が正常であれば.中枢神経系の病理による中枢性思春期早発症は基本的に除外できる。 (4) 甲状腺機能が正常であれば.甲状腺機能低下症による偽性思春期早発症は除外できる。 (5) 性ホルモンは体内で脈動的に分泌されているので.性ホルモン検査の正常値は思春期早発症の診断を除外することはできない。
予備診断：調査すべき乳房早期発育の原因：1.特発性中枢性思春期早発症.2.単純性乳房早期発育.3.偽性思春期早発症。
VI. 予備処置（入院）。
思春期早発症の診断が確定するまでは.特に治療法はありません。
VII.さらなる実験室
(i) 更なる調査の内容及び目的
1.骨年齢.性ホルモン.骨盤内超音波の見直し。
2.ゴナドトロピン放出ホルモン（LHRH）刺激試験で.視床下部下垂体性腺軸を評価します。
(ii)検査所見
骨盤内超音波検査：左卵巣：1.7cm x 1.1cm.卵巣内卵胞：0.5cm x 0.5cm 2. 右卵巣：1.8cm x 1.1cm.卵巣内卵胞：0.6cm x 0.6cm 1個.0.4cm x 0.4cm 2個。 印象：子宮の発育が良くなり.卵巣内の最大卵胞は0.6cm x 0.6cm。
2.性的ホルモン6では.FSHがやや高く.他は正常であることが示唆された。
3.ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）検査。
結果：LH（スコア0）＜0.1mIU/ml.LH（スコア30）4.60mIU/ml.LH（スコア60）3.90mIU/ml.LH（スコア90）3.70mIU/ml.FSH（スコア0） 1.60mIU/ml.FSH（スコア30）10.50mIU/ml.FSH（スコア60） 14.40mIU /ピークLH 4.60mIU/ml.ピークFSH 16.00mIU/ml.LH/FSH = 0.29。
4.骨年齢：6～7歳。
VIII.入院後の状態
入院後.有意な乳房肥大の進行はみられなかった。
検査所見の分析：骨盤超音波検査で卵胞が0.4cm以上と子宮が急速に成長し.性ホルモン検査でFSH値が上昇したため.ホルモン値の上昇による思春期早発症の可能性が示唆された。
乳房の発育が後退し.骨の成長の加速がなく.超音波検査で子宮や卵胞の肥大が進行していない場合は.単純性早発乳房の可能性がある ②乳房の発育が進行し.身長の成長が加速している場合は.3〜6ヶ月後にGnRH刺激試験を再度実施する 中枢性思春期早発症の診断は.HPG軸の開始が示唆される場合にのみ検討されるべきである。
診断名：1.乳房の発達が早すぎる 2.中枢性思春期早発症？
骨年齢が早く.骨盤内超音波検査で0.4cm以上の卵胞が認められるため.中枢性思春期早発症を否定することはできません。 乳房の発達が早いことによる悪影響はありませんが.本当の早発性思春期であれば.成人後の生涯身長に影響する可能性があります。
X. 治療
まだ中枢性思春期早発症と診断されていないため.当面は特に治療する必要はありません。 しかし.通常の外来診療で経過を観察し.必要であればGnRH検査を繰り返す必要があります。
XI.中枢性思春期早発症について
思春期早発症とは.女子は8歳.男子は9歳以前に第二次性徴が出現することです。 思春期早発症は.中枢性（真性）思春期早発症.偽性思春期早発症.部分的思春期早発症に分けられます。 中枢性思春期早発症（CPP）とは.視床下部からゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）が早期に分泌され.視床下部下垂体性腺軸が活性化し.下垂体からゴナドトロピンが分泌されて性腺が発達することにより内性器および外性器が発達し第二次性徴を示すことを指します。
(i) GnRHaの使用適応について
1.成人身長を改善するために.以下の適応を推奨する：（1）骨年齢：女子≦11.5歳.男子≦12.5歳.骨年齢は年齢より2歳以上高い.（2）成人予測身長：女子＜150cm.男子＜160cm.（3）骨年齢／身長年齢＞1.骨年齢で決まる身長の標準偏差スコア（SDS）が-2.（4）発達進行度が速く骨年齢／身長の伸び＞1.。 成長率／年齢別成長率＞1.
2.注意すべき適応症：GnRHaは成人身長の改善効果が低いため.以下の場合には慎重に使用すること：（1）投与開始時の骨年齢が女子で11.5歳以上.男子で12.5歳以上.（2）陰毛がある.（3）目標身長が同性・同年代の正常身長参照の平均から標準偏差を2差し引いた値より低い。
3.禁忌の適応：GnRHaは.以下の場合.治療しても成人の身長はほとんど改善しないため.使用しないこと.（1）骨年齢：女子12歳以上.男子13歳以上.（2）女子で初経.男子で射精後1年以上。
4.非適用の適応：性発達が緩やかで成人身長への影響が少ないCPP（骨年齢進行が年齢進行を超えない）は治療の必要はありませんが.身長や骨年齢の変化を定期的に確認する必要があります。
(ii) 適用方法
1.投与量：初回80～100μg/kg.以降4週間毎に60～80μg/kg。骨年齢が12歳と高く.卵胞径が1cmに近い方には初回投与から2週間後にブースター注射を行うことができます。
2.治療経過観察：治療中2～3ヶ月ごとに身長を測定し.副乳を確認し.子宮・卵巣を見直す。 骨年齢は半年に一度.確認する必要があります。
3.治療期間：成人の身長を改善するためには.GnRHaの治療期間は少なくとも2年以上とする必要があります。 通常.12歳～12.5歳で治療を中止することができます。 若い年齢で治療を開始した方は.年齢が骨年齢に追いつき.骨年齢が通常の思春期開始年齢に達した時点で薬剤を中止することで.性腺軸の機能を再開させることが可能です。
4.投与中止後のモニタリング：投与終了後1年間は.身長.体重.副睾丸の状態を6カ月ごとに確認すること。
コメント：人々の生活水準の向上に伴い.中枢性思春期早発症（特に女児）の発生率は年々増加傾向にあります。 思春期早発症は女性の生殖機能に悪影響を及ぼさないが.早すぎる性発達は骨格の成熟のペースを速め.成長までの時間を短くするため.思春期早発症の子どものうち成人したときの生涯身長が通常より低くなる割合が多い。 思春期早発症の治療により.成長時間を延長し.成人後の生涯身長を改善することができます。 しかし.中枢性思春期早発症の患者さんは.初期にはLHRH刺激試験でも単純な乳房の発達と区別がつきにくく.臨床的な経過観察が非常に重要です。