1.背景
大腸がんは.悪性腫瘍の中で3番目に多く.がんによる死亡者数は4番目に多いがんです。
大腸がん患者の20～25％は.最初にステージIVと診断され.15～25％は肝転移（CRCLM）を併発し.そのうちの70～80％は肝臓に限局しています。
CRCLMの治療には外科的切除が最も有効ですが.直接手術に適する患者さんは少数派です。
治癒的手術を受ける同時性肝転移の割合（6,3％）は.異時性肝転移の割合（16,9％）よりはるかに低い[ 7 ]。 治療を受けない患者の予後は悪く.1年以上生存する患者は30％以下.5年生存率は5％以下であり.同時性肝転移の5年生存率（3.3％）は異時性肝転移（6.1％）よりも悪いと言われています。
画像診断技術の発達により.より多くの病変を早期に発見できるようになったため.異時性肝転移に比べ同時性肝転移の割合が徐々に増えてきています。
2.多職種連携チームの構成
米国.欧州.アジアの大腸がん肝転移治療の専門家。
1 コーディネート
オンコロジスト5名（うち消化器病専門医2名）
5 肝臓外科医
大腸肛門病専門医 1名
画像診断医2名
病理医 1名
1 消化器系分子腫瘍学研究者
3.同時性肝転移の定義
同時性肝転移の生物学的挙動と予後は.異時性肝転移よりも悪く.特に遅発性肝転移と比較した場合.その傾向は顕著である。
同時検出された肝転移は「同時検出された肝転移」として考えるべきである。 原発巣の診断時またはそれ以前に発見された肝転移を指します。
原発巣の診断または手術後12ヶ月以内に見つかった肝転移は.早期異所性肝転移です。
原発巣の診断や手術後12ヶ月以降に見つかった肝転移は.遅発性異時性肝転移です。
4.中国における大腸癌肝転移の診断と包括的治療に関する指針
(V2013)(Chinese Journal of Practical Surgery,2013,33(8):635-44,)
肝転移の併発：大腸癌の診断時.または大腸癌の原発巣の根治切除後6ヶ月以内に見つかった肝転移を指します。
異時性肝転移：大腸癌の根治切除後6ヶ月で発生した肝転移のこと。
5.同時性肝転移の検出における画像診断の位置づけ
同時性肝転移の検出における画像診断の位置づけは.主に肝結節の検出と鑑別.腫瘍の切除可能性の評価である。
評価ツールはCTとMRIが最適で.腫瘍の初期病期診断には胸腹部複合CTが最適である。
ネオアジュバント化学療法後の25px以下の病変の検出には.MRIはCTよりも感度が高い。病変の識別が困難な場合（小さな肝結節.転移性・良性病変とも）や脂肪肝がある場合は.MRIを実施すべきである。
同時進行のCRCLMが初期に切除可能であれば.ホスト病院の経験と専門性に応じて.高画質CTに肝臓MRIを追加することができる。
PET-CTは.特に再発や腫瘍負荷の高い患者（多発性転移や巨大転移）.あるいは複雑な肝切除を計画している患者において.肝外転移の検出に使用することができる。
6.術前治療に対する腫瘍の反応性を評価するための画像診断の役割
Ø CT画像に基づく治療に対する腫瘍の反応を評価するために.以下の情報を画像診断医から提供される必要がある。
腫瘍の大きさの反応;
腫瘍の形態の応答性。
脂肪肝と門脈圧亢進症の評価。
術前の肝臓の残量評価。
肝臓のMRIは.肝性脂肪症がある場合.および区別できない肝臓病変がある患者に適応されるが.腫瘍の反応を評価するためにMRIをルーチンに使用する価値は不明である。
7.病理学・分子生物学
化学療法に対する腫瘍の病理学的奏効率は.化学療法の効果.腫瘍の生物学的挙動.および再発と生存の結果を決定するための代替指標である。
標準的な病理報告には.腫瘍の大きさと断端.腫瘍以外の肝組織に対する化学療法の毒性.微小転移.および「危険な後光」（腫瘍の生物学的性質が低いことを示す場合がある）が含まれる必要があります。
安全なマージンを確保することが治療の最終目標であることに変わりはなく.最小マージン1mmが有効であると推奨されています。
同時性肝転移と通時性肝転移の生物学的挙動と予後を区別する決定的な腫瘍マーカーは示されていない。
肝転移の分子的検出は.CRCLMの生物学的挙動を評価する上でますます重要であり.RAS（RASおよびKRAS）変異は.CRCLMに対する手術後.抗EGFR療法の有無を問わず.より悪い無病生存および全生存と関連していることが示されている。
8.切除不能な肝転移を併発した場合の化学療法レジメン
転移性大腸がんに対する化学療法は.50％以上の高い奏効率と30ヶ月の生存期間中央値をもたらします。 進行性大腸がんに対するすべての第一選択化学療法レジメンは.肝転移を併発しても使用することができます。
切除可能な同時性肝転移に対しては.1名の専門家委員を除くすべての委員が最良の第一選択化学療法を推奨しています。
同時性肝転移に対する最適な化学療法レジメンには.2剤併用療法（例：FOLFOX.FOLFIRI）.標的療法（例：ベバシズマブ.セツキシマブ.パニツムマブ.RAS状態により選択）.3剤併用療法（FOLFOXIRI）.および3剤併用療法（標的療法）が含まれます。 切除可能な同時性肝転移に対しては.生物学的製剤の使用に関するエビデンスがないため.標的薬を使用せずに化学療法のみを行うことができるというのが専門家の意見である。
同時性肝転移の場合は.第一選択化学療法を少なくとも4サイクル行い.第一選択化学療法が進行した場合.または4ヶ月後にSDが残存している場合は第二選択化学療法を行い.その時点でも接合部切除可能または切除不能から切除可能への転換が望まれる場合は第二選択化学療法を使用する必要があります。
9.切除不能な肝転移を併発した場合の化学療法レジメン
一次化学療法が奏効しない場合.順次投与（2剤に3剤を追加する等）が選択肢となります。
化学療法の効果を評価するには.2ヶ月に1回が最適です。
これらの推奨は.転移性大腸がんに対するESMOの推奨（例：切除可能および切除不能な転移性大腸がん患者に対する細胞障害性薬剤2剤と標的治療の併用）およびイングランドとウェールズのICEガイドラインと一致します。
推奨される周術期化学療法の期間は合計6ヶ月（術前・術後補助療法）です。
10.プライマリーサイト手術
大腸の手術は.大腸の専門医が行う必要があります。
腹腔鏡下大腸手術は実現可能で.開腹手術と同様の結果が得られるが.腫瘍が隣接臓器に浸潤していたり.臓側腹膜を貫通していたりすると.より困難となることがある（T4）。
肝転移を併発した低～中程度の直腸がんでは.原発巣に対する術前放射線療法と肝転移に対する化学療法が推奨されます。
原発巣と肝転移の両方が切除可能で.手術が複雑でない場合.限定的な肝切除で済むなら同時切除が可能です。 (広範な肝切除(肝3分割以上)や術後合併症や死亡率が著しく増加する複雑な直腸手術が必要な場合は同時切除を推奨しない)。
肝転移が切除不能な場合.無症状の原発巣の切除が有効な場合があります。
11.肝臓の手術
特にネオアジュバント放射線治療が必要な直腸癌で.主病巣が無症状であれば.肝臓優先の手術（reversed approach）が行われることがあります。 直腸癌で放射線治療が必要で.同時に肝転移で化学療法が必要な場合は.放射線治療（5×5）の後に化学療法を行う短期コースが推奨されます。
原発巣と転移巣の両方を除去でき.限定的な手術で済む場合は.原発巣と転移巣の両方を同時に除去することも可能です。
転移を抑制し.病巣を小さくして手術をしやすくするために.術前化学療法が推奨されます。
術前化学療法後も肝転移が大きく.原発部位との同時切除に適さない場合は.逆モデル（優先的肝手術）を用いることができます。
至適化学療法後にSDと評価された場合でも.残存肝容量が十分で.肝臓への出入りの血流がある限り.肝切除を行うべきである。 切除性は.いくつかの具体的な手段で高めることができます。 (例：PVEや段階的肝切除など)
12.同時性肝転移の様々な臨床場面での推奨事項
臨床の現場では.原発巣と転移巣の状態.より正確には原発巣に緊急手術が必要かどうか.原発巣と転移巣の切除可能性などが.治療方針を決定する主な判断材料となります。
(1) 切除可能な肝転移を併発した無症候性CRCに対するコンセンサス・レコメンデーション
術前化学療法は全会一致で4-6サイクルを推奨。 しかし.LiverMetSrveyのデータによると.化学療法を優先した場合の5年生存率は.原発巣を先に切除した場合よりも優れていないことが示唆されています。 しかし.原発巣の切除を優先した人は.化学療法を優先した人に比べて.病変の範囲が小さかったのです。
原発部位が低・中位の直腸癌の場合.放射線治療が必要となることが多く.この場合.同時手術は選択すべきではない。 また.結腸や直腸高部に主病巣がある場合.結腸腫瘍の手術が複雑な場合.高リスクの患者さん.広範な肝切除（肝3節以上）が必要な場合などは同時手術は推奨されません。
要約すると.化学療法を優先し.必要に応じて放射線療法を併用する.または併用しない。その後.同時手術（小さな肝切除と切除しやすい原発部位に対して）または段階的手術（その他の患者に対して）を行う。 しかし.大腸の切除を先に行うのとは対照的に.化学療法を先に行うことを専門家が推奨する強い根拠はないのです。
(2) 無症状のCRCと切除不能な肝転移を併発した場合のコンセンサス・レコメンデーション
専門家会議では.肝転移を切除可能に変えることを目標に.まず化学療法を行うべきとの見解が示されました。 切除可能な患者さんに対しては.2剤併用.3剤併用という最適な化学療法が支持されました。
同時進行の手術は可能な限り避けるべきです。 肝転移が切除可能に転換した場合は.upside-down strategy（つまり肝臓を先に切除する）が推奨されます。 (逆さモデルの5年生存率は42％で.先に大腸を切除した人は33％であるのに対し.同時に切除した人は28％である）。
直腸がんでは.短期間の放射線治療で原発巣を抑え.その後化学療法で肝転移を縮小させる方法と.放射線治療後の直腸手術待ちの間に最適な化学療法を行い.放射線治療と肝転移の切除を行う方法があります。
(3)切除可能な肝転移を併発した症候性CRCに対するコンセンサス・レコメンデーション
CRCの症状は.主に出血.閉塞.穿孔です。 出血は輸血でコントロールできることが多く.化学療法を行えば出血は通常止まります。 大多数の専門家（75％）は.出血を伴うCRCに術前化学療法が適応されることに同意しているが.他の専門家（25％）は.原発部位を最初に切除すべきであると考えている。
穿孔がある場合は手術が必要であり.腫瘍の切除が容易な場合は切除を選択することもあります。 手術がより複雑になる場合は.オストミーが可能です。 この場合.可能であれば原発巣を先に切除すべきとの意見で一致した。
ステント留置は閉塞を緩和する方法であるが.一般的に有効であり.グループは.切除が容易な腫瘍.特に高齢の患者にのみ使用し.右半球.直腸.抗血管新生剤を使用している患者には行わない方が良いと考えている。 完全閉塞の明確な臨床的または画像的証拠がある場合.パネルは原発部位の外科的除去を優先すべきであり.9/11（82％）が瘻孔の併用を.2/11（18％）がステント留置を支持することで合意した。
穿孔や閉塞を併発している場合は.原発巣の外科的切除が推奨され（出血による貧血には手術は推奨されない）.その後.化学療法や肝転移の切除が行われます。
(4) 切除不能な肝転移を併発した症候性CRCに対するコンセンサス勧告
専門家グループは.この患者群に対する治療の目標は.肝転移を切除可能にすることであると考えています。 ステント留置は.穿孔.ずれた出血.痛みなどの合併症を避けるために推奨されていません。 前述したように.穿孔や閉塞を併発した場合は.原発巣を切除し.全身化学療法の選択もこれまでの臨床シナリオを参考にするとよいでしょう。
まとめると.穿孔や閉塞を併発した場合は.まず原発巣を切除し.その後化学療法を行い.肝転移が縮小してから肝切除することが推奨されます。 出血による貧血の場合.原発巣と転移巣を減らすために導入化学療法が推奨され.その後.より大きな腫瘍負荷の切除（通常は肝臓が先.すなわち倒立モデル）が行われます。
結論
同時性肝転移は.特に「同時性検出肝転移」と呼ぶべきである。すなわち.肝転移の検出は.原発部位の診断に先立ち.または同時である。 同時性肝転移は異時性肝転移に比べ.生物学的挙動が悪く.生存期間が短くなります。 肝転移が切除可能かどうかを判断するために.初回の高線量腹部強化CTが推奨される。
1) 無症状のCRCに切除可能な肝転移を併発した場合.化学療法を第一選択とし.適宜放射線療法を併用.または併用せずに.同時手術（小肝切除.切除容易な原発巣）または段階的手術（その他の患者）を行うことが推奨される。 第一選択の化学療法を推奨する根拠は.第一選択の原発巣切除の場合と同様.より強い根拠はなく.この分野での臨床研究が進行中である。
(ii) 無症状のCRCに切除不能な肝転移を合併している場合.推奨される第一選択は.肝転移を切除可能にする最適な化学療法である。 その後.肝転移と原発巣の切除を行います。
(iii)切除可能な肝転移を併発した症候性CRCでは.穿孔や閉塞を併発している場合は原発部位の切除を推奨し（出血を併発したことによる貧血は推奨しない）.その後化学療法.肝切除を行う。
切除不能な肝転移を合併した症候性 CRC では.穿孔や閉塞を合併している場合.原発巣の切除後に化学療法を行い.肝転移が縮小した後に肝切除を行うことが推奨される。 貧血を引き起こす出血との組み合わせでは.原発巣と転移巣を縮小させるために導入化学療法が選択肢として推奨され.その後.より大きな腫瘍負荷の切除を優先する（通常は肝臓が先.すなわち逆モデル）。
切除可能な肝転移に対しては.第一選択として至適レジメンによる化学療法（2剤併用療法.3剤併用療法.3剤併用療法）を4サイクル以上行い.2ヶ月ごとに有効性を評価し.合計6ヶ月の化学療法（術前＋術後）を行うことが推奨される。 経動脈的注入化学療法も奏効率が高く.治療法の選択肢となり得る。