I. 定義
自然流産は通常.妊娠過程の失敗.胚の死亡.胚とその付属物の排出と定義されています。 妊娠28週未満.胎児体重1000g未満で発症し.発症率は10-15％である。 文献上では15-20％という報告があります。
再発性流産（3回以上連続して自然流産を繰り返した場合）。 (近年は2つ以上が望ましいとされている）。
再発性流産の臨床的分類
流産を繰り返す要因としては.病因・病態により7つあり.非免疫性と免疫性の2種類に分けられる。 遺伝的要因とは.夫婦の両方または一方.あるいは胚の染色体異常による流産を指し.ヒトの自然流産の大部分を占めている。
解剖学的要因とは.先天性奇形.子宮筋腫.子宮癒着など.子宮の発育や解剖学的な異常のことを指します。
免疫学的要因.自己免疫.同種免疫の機能不全は再発性流産の原因となることがあります。 流産の再発に関連する免疫学的要因としては.全身性エリテマトーデスや抗リン脂質症候群などの古典的自己免疫疾患.同種免疫機能不全には母体の細胞障害性抗体.母体の閉鎖抗体の欠如.ナチュラルキラー細胞の機能不全などが挙げられる。
凝固因子の変異による遺伝性血栓症は.再発性流産の重要な原因であるが.凝固因子変異を有する女性の多くは正常な出産歴があり.どの女性に血栓症のスクリーニング検査を行うべきかを決定することが困難である。 (妊娠8週以降.または胎児の心臓が出現した後に流産を繰り返した女性で.原因が不明な人はスクリーニングを受ける必要がある）。
内分泌因子（主に甲状腺疾患.糖尿病.多嚢胞性卵巣症候群.黄体機能不全）。
感染性要因では.早期流産を引き起こす膣頸管感染症はまれで.細菌性膣炎は流産のリスクを高める。 性器マイコプラズマ感染症が疑われる女性には.複雑な細菌培養や複数の抗生物質による治療よりも.経験的な抗生物質による治療が望ましい。
流産を引き起こす主な環境因子として.喫煙.飲酒.濃いコーヒーの引用が挙げられます。
原因不明の再発流産の半数以上は.精密かつ系統的な検査を行っても原因不明とされ.そのほとんどが2回目の妊娠の予後は良好であることが分かっています。 (原因不明の再発流産に対して.外因性プロゲステロンや低用量アスピリンは臨床的に重要でない）。
自然流産再発の免疫機構 免疫学的な観点から見ると.妊娠は同種移植のようなもので.胚と母体の間には複雑で特殊な免疫学的関係がある。 この複雑で高度な免疫制御には.胎盤からの抑制因子や防御抗体の分泌.末梢免疫の無反応.対細胞外胚葉における独自の主要組織適合性複合体（MHC）の発現.補体制御タンパク質の発現.母体と胎児の境界におけるホルモンやサイトカインの複雑なネットワークの制御が関わっていることが.数多くの研究により明らかになっています。 この関係により.胚が拒絶されることなく.妊娠を維持することができるのです。 母子の免疫バランスが崩れると.母体が胎児を拒絶する結果.流産が起こる。
免疫性流産 抗リン脂質抗体 SLEで起こる胎児死亡のほとんど全てに抗リン脂質抗体が関連しており.これは子宮内苦悶や胎児死亡の最も感度の高い予測因子である。 抗リン脂質症候群は再発流産ではまれ（3〜5％）であるが.発見されたら積極的に治療すべきである。LAC検査とACL検査はほとんど重複せず.比較的安価で.再発流産したすべての女性にルーチンに検査されるものである。
抗核（ANA）と抗甲状腺抗体.再発流産の女性の多くはANAと抗甲状腺抗体の濃度が上昇しているが.両検査の意義は不明であり.どちらも予後予測や有効な治療法にはなっていない。
抗子宮内膜抗体とCA125の上昇を組み合わせると.子宮内膜症の診断率は75％以上となる。
抗卵巣抗体
V. 自己免疫性再発性流産の診断基準
主にラボラトリーテストに依存する。 検査基準としては.抗凝固性ループス因子（LAC）と抗カルジオリピン抗体（ACL）の2つがあります。 上記の検査結果に異常がある場合は.6週間間隔で少なくとも2回繰り返し.検査結果を確認する必要があります。
抗リン脂質症候群は.特異的な臨床的・生化学的変化を伴う自己免疫機能不全の臨床疾患である。 臨床的診断基準としては.血栓塞栓症（動脈.静脈.小血管）および流産（妊娠10週以内に3例以上.妊娠10週以降に死産.34週以前の重症子癇予備群または胎盤性 胎盤機能不全に伴う早産）。
一般的な反復流産と異なり.抗リン脂質症候群による流産の約1/3〜3/4は死産（妊娠10週以降）です。 胎児死亡は.胎児発育遅延.羊水低下.胎盤不全による虚血に関連している。 抗リン脂質抗体は.主に血小板（接着を促進）および血管内皮（プロスタグランジン/トロンボキサン代謝の変化が血管収縮を引き起こす）の機能異常を引き起こし.血栓症を促進することが研究により証明されています。 血中の抗リン脂質抗体は.絨毛膜細胞や内皮細胞の表面にある抗血栓性リン脂質結合蛋白（コネキシン）のレベル低下とも関連している。 重症の場合.子宮螺旋動脈疾患や胎盤梗塞を起こすことがあります。 胎盤血栓塞栓症は抗リン脂質症候群の女性における晩期流産の重要なメカニズムであるが.母体の動脈-絨毛の結合が既に確立している妊娠初期（10週以前）に起こる流産を説明することは困難である。
VI.自己免疫性再発流産に対する治療法
抗リン脂質症候群の治療には.抗血小板剤（アスピリン）.抗凝固剤（ヘパリン）.免疫抑制剤（プレドニゾン.免疫グロブリン）が使用されます。 ヘパリンはアスピリンよりも有効であり.アスピリンとヘパリンの併用は両者単独よりも優れていることが分かっています。 併用療法は.妊娠を計画している場合はアスピリン（75～85mg/日）を開始し.妊娠が成立した後は無痛化ヘパリン（5,000～10,000U.皮下.2回/日）で治療を開始します。 しかし.上記の治療法では.胃出血や骨粗鬆症の原因に加え.妊娠に伴う合併症（早産.膜早期破裂.子宮内発育遅延.胎児死亡.子癇前症.胎盤剥離）が完全になくなるわけではありません。
一部の学者は次のような見解を示している。
自己抗体による流産は免疫不全であり.以下のように低用量・短期間の個別免疫抑制療法と抗凝固療法で治療する。
低用量プレドニゾン（5mg/日）による免疫抑制療法。
効能・効果：抗リン脂質抗体の持続的な陽性または中等度から高度のレベル。
投与タイミングは.妊娠が確定した時点から。
投与期間 抗リン脂質抗体のレベルに応じて.妊娠末期まで頻繁に陽性となるか.陽性のまま持続するか.投与中に1～2ヶ月間抗体が陰性化した時点で中止を検討する。
SLEとの併用では.プレドニゾンの投与量や使用方法はSLEの治療計画に沿って行う必要があります。
低用量アスピリンおよび/または低分子ヘパリンによる抗凝固療法 2．
アスピリンの適応症は.血小板活性化状態.血小板凝集能検査値および/またはα2顆粒膜蛋白（GMP2140）値の上昇のある方です。
投与期間.妊娠成立から出産3日前まで。
投与量.開始用量は25mg/dで.その後の投与量は血小板凝集度試験で35％～75％/mlにコントロールするために必要な量に応じて調節し.通常25～75mg/dとする。
低分子ヘパリンの適応症.D2ダイマーレベル≧1.0μg/mlの高凝固性状態に対して
投与時期：妊娠初期から出産3日前まで；妊娠中はD2ダイマーの濃度を詳細に観察すること。
免疫学的再発流産
このタイプの流産は除外診断.すなわち染色体.解剖学的.内分泌.感染.自己免疫の原因を除外して他の流産原因を特定できない場合に診断され.homoimmune.あるいは原因不明の反復流産と呼ばれ.免疫性不妊の約2/3を占めます。 十分な防御抗体や阻止抗体を産生できないため.胎児は拒絶反応を起こす。
自己免疫性再発流産の診断基準
3回以上の連続流産歴があり.生死不明.死産歴がないこと.日常の病因スクリーニングで染色体異常や解剖学的異常がないこと.感染症.内分泌疾患.自己免疫疾患がないこと。
自己免疫性再発流産の検査項目
夫婦のHLA適合性が高い.すなわち夫婦が2〜3の組織適合性抗原を共有しているため.母体の胎児抗原に対する認識や反応が低く.十分な保護抗体や封じ込め抗体を産生できないため.胎児が免疫不全流産を起こすことです。
ヒト白血球抗原（HLA）。
カップルにおけるHLA適合性の増加.すなわち2〜3の組織適合性抗原を共有するカップルの場合.胎児抗原に対する母体の認識および反応が低く.十分な保護抗体または阻止抗体を産生できないため.免疫学的に低下した胎児流産となる。
ブロッキング抗体（BA）。
正常な妊婦の血清中には.相手のリンパ球に対する特異的なIgG抗体が存在し.リンパ球反応（MLR）を抑制し.培養絨毛膜に対する母体リンパ球の細胞障害作用を遮断し.ヘルパーT細胞による胎児抗原の阻害物質の認識を妨げ.母親の免疫系が胚を攻撃するのを防ぐことができます。 そのため.ブロッキング抗体（BA）と呼ばれています。
これまでに発見されたブロック抗体の主な種類は以下の通りです。
1. 胎児Bリンパ球の表面にある抗HLA-D/DR抗体である抗温暖性B細胞抗体。
2. 抗コールドB細胞抗体.これは非HLAコールドB抗体である。
3.母性ヘルパーT細胞の表面にあるHLA-D/DR受容体に対する遺伝子抗体である抗特異性抗体。
4. 抗TLX抗体：絨毛とリンパ球の共通抗原に対する抗体で.混合リンパ球の反応を封じ込める。
5. 抗Fcレセプター抗体（夫のBリンパ球のFcレセプターを閉じる非細胞障壁抗体）。
6. 親に対する補体依存性抗体（APCA）。
ブロッキング抗体の作用機序の可能性。
In vitroの研究では.妊娠中に母親がアレルゲンT細胞を産生し.それが胚の細胞を破壊する可能性があることが示されている。 しかし.感作されたT細胞の殺傷機能は特異的な抗体によって抑制することができます。しかし.習慣性流産の女性の80-90％はそのような特異的な阻止抗体を検出せず.抑制されていない細胞傷害性細胞が体内に存在するのです。 これらの細胞は.胚に直接作用することもあれば.胎児や胎盤を損傷する炎症性メディエーターを放出することによって間接的に作用し.流産を引き起こすこともあります。
現在.最も研究されている免疫エフェクター細胞は.T細胞とNK細胞である。
CD56+CD3+T細胞の割合は減少し.CD56+CD16+NK細胞は増加し.CD56+CD16-NK細胞は減少しています。 Th1は主にIL-2.IFN-γ.TNF-α.TNF-β.IL-12を分泌し.これらは直接的.間接的に胎盤早期細胞に障害を与える。th2は主にIL-4.IL-5.IL-6.IL-10.IL-13を分泌する。 主に細胞性免疫の産生とホメオパシーによる拒絶反応に対する免疫寛容を媒介する。
Th1/Th2の上昇は.妊娠維持に有害である。
自己免疫性再発流産に対する治療法
低用量リンパ球を用いた積極的な免疫療法である。
免疫原は.患者の夫または無関係の第3の個体のリンパ球（男女どちらでも可）であるが.結果に差はない。
妊娠前から治療を開始し.妊娠前に2コースの積極的な予防接種を行い.妊娠後にさらに1コースの積極的な予防接種を行うコースです。
注射法.総リンパ球数20～30×10?6.皮下投与.3週間間隔。
妊娠のタイミング.最初の治療コース終了後.3ヶ月以内に妊娠するよう患者に促し.妊娠が確認されれば次の治療コースに進むよう指示する。 妊娠に至らなかった場合.不妊が否定されれば新たな免疫コースが実施されます。
リンパ球を用いた能動免疫療法の作用機序の可能性。
特定の抗原をアレルゲンとして使用し.アレルギー反応によって患者に個々の特異的因子を産生させることにより.患者の免疫反応性を高め.母体の免疫系による胚・胎児父性抗原の認識・殺傷を防ぐことができる。
母子への重大な副作用は報告されていない。 免疫療法を受けた子孫は.正常な対照群と比較して.出生時体重.出生後の成長.知能に差がないことが確認されており.免疫療法の安全性と有効性が確認されています。
ホモ接合体患者の自己免疫性再発流産に対する治療法
ホモ接合体患者は.血小板活性化状態および凝固性亢進の検査を受け.もしそうなら.積極的な免疫に加えて.アスピリンや低分子ヘパリンなどの抗凝固剤レジメンを併用する必要があります。
具体的なレジメン.その
血小板凝集能亢進.凝固能亢進を伴わないホモ接合型.積極的な免疫付与。
(ii) 血小板凝集能亢進を伴うホモ接合型.積極的免疫.アスピリン。
(iii) 凝固性亢進を伴うホモ接合型.積極的な免疫と低分子ヘパリン。
(iv) 血小板凝集能と凝固能の亢進を伴うホモ接合型.積極的な免疫.アスピリン.低分子ヘパリン。
免疫グロブリン製剤（VIG）点滴について
IVIGは.1988年に海外で再発性流産の治療薬として導入されました。受動免疫療法であり.IVIGに含まれる抗体で抗体を介した免疫障害をブロックすることを目的としています。
少量のアスピリンとIVIGの併用は.アスピリン単独よりも優れた効果を示すと結論付けている研究があり.IVIGの治療効果には用量依存性があることも判明しています。
IVIG治療の成功の鍵は.適切な症例選択と妥当な治療期間であることが示唆されています。
IVIGの治療法については.さらなる研究が必要です。